急性髓系白血病（AML）作为成年人中最常见的急性白血病类型，其治疗一直是医学界的重点与挑战。在众多化疗方案中，阿糖胞苷（Cytarabine, AraC）凭借其卓越的疗效，已成为AML治疗的基石药物，临床应用历史超过半个世纪。它常与蒽环类药物如柔红霉素（Daunorubicin）联合，构成经典的“7+3”诱导缓解方案，为许多初治患者带来了完全缓解的希望。
然而，尽管阿糖胞苷在延长患者无病生存期方面表现出色，其严重的神经毒性，特别是导致小脑共济失调（cerebellar ataxia），却极大地限制了高剂量阿糖胞苷（HIDAC）在巩固治疗中的广泛应用。长期以来，这种神经致毒机制的奥秘一直困扰着医学界，成为AML治疗中亟待解决的难题。
阿糖胞苷诱导神经毒性的分子机制深度解析
近日，一项发表在国际顶尖期刊《Nature》上的研究，由美国国立卫生研究院癌症研究所（NIH/NCI）André Nussenzweig实验室主导，系统性地揭示了阿糖胞苷诱导神经毒性的深层分子机制。这项突破性研究发现，阿糖胞苷在主动DNA去甲基化过程中，会错误地掺入小脑浦肯野（Purkinje）细胞中一类高表达基因的基因体（gene body）区域。这种错误掺入会导致DNA双链断裂（DSBs），进而显著下调这些与运动协调密切相关的基因表达，最终诱发严重的小脑功能障碍。
研究团队通过CRISPR干扰筛选发现，敲降与DNA甲基化及去甲基化相关的基因（如DNMT1、TDG和UHRF1）可显著增强神经元对阿糖胞苷的耐受性。这进一步证实了阿糖胞苷诱导的DNA损伤信号（γH2AX）和DNA双链断裂依赖于TET/TDG介导的主动去甲基化过程。值得注意的是，这种损伤主要通过经典非同源末端连接（canonical-NHEJ）通路进行修复，而这种非精确修复方式可能导致染色体易位和缺失，加剧了神经元的损伤。
体内实验进一步证实，高剂量阿糖胞苷主要在小脑Purkinje细胞中诱发显著的γH2AX信号。通过对Purkinje细胞进行RNA-seq分析，研究人员发现多个与运动协调及小脑共济失调相关的基因表达显著下调。这些易受损基因通常具有高度表达、染色质开放、富含开放染色质标记H3K27ac的特点，并且其基因体区域在成年小鼠中仍持续发生主动DNA去甲基化。这些独特的表观遗传特征，正是导致阿糖胞苷在此类基因体区域大量掺入并引发DNA双链断裂的关键分子基础。
吉西他滨（Gemcitabine）：一种更安全的AML化疗新选择？
为了寻找具有替代潜力的低毒药物，研究人员将目光投向了另一种结构类似的抗代谢类化疗药物——吉西他滨（Gemcitabine, dFdC）。尽管吉西他滨也能引发TDG依赖的DNA单链断裂（SSBs），但其更易被DNA连接酶复合物XRCC1-LIG3高效修复，极少进展为致命的DNA双链断裂，因此对神经元的毒性显著较低。体外重建的碱基切除修复实验进一步验证了阿糖胞苷掺入后难以被高效连接，导致修复过程中断，最终形成DNA双链断裂的机制。
研究意义与患者启示
这项结合遗传筛选、小鼠模型和体外生化实验的全面研究，不仅系统阐明了阿糖胞苷诱发小脑共济失调等神经毒性的分子机制，更为开发低毒、高效的AML化疗策略提供了坚实的理论基础。对于正在寻求海外靶向药代购的患者而言，深入了解药物的疗效、副作用及潜在替代方案至关重要。获取全面、准确的药物信息，是做出明智购药决策的关键一步，有助于患者更好地管理疾病，提升生活质量。
