胚胎性肿瘤（Embryonal Tumors with Multilayered Rosettes, ETMR）是一种罕见且极具侵袭性的儿童中枢神经系统恶性肿瘤。由于其预后极差，生存率低，ETMR的治疗一直是儿童脑肿瘤领域的一大挑战。然而，随着科学研究的不断深入，我们对这种复杂疾病的理解也在逐步加深，为未来的靶向治疗带来了新的希望。
ETMR：一种难治的儿童脑肿瘤
ETMR的典型特征是染色体19微小RNA簇（C19MC）的异常激活。尽管这一特征早已被发现，但其具体的致病机制和肿瘤细胞的内部结构仍未被完全阐明。这使得针对ETMR的有效治疗方案开发面临重重困难。为了攻克这一难题，科学家们正致力于揭示ETMR的深层生物学机制，以期找到更精准的治疗靶点。
突破性研究：揭示ETMR细胞层级与致癌机制
近日，丹娜法伯癌症研究所的Volker Hovestadt和Mariella G. Filbin等研究团队在国际权威期刊Nature Cancer上发表了一项突破性研究。该研究利用先进的单细胞转录组学和空间成像技术，首次详细揭示了ETMR肿瘤内部独特的细胞层级结构，并深入探讨了致癌microRNA和受体-配体相互作用如何塑造这些肿瘤细胞的特性。
肿瘤细胞的“双重身份”：干细胞样与神经元样细胞
研究发现，ETMR肿瘤由两个主要的恶性细胞亚群组成：一类是高度增殖的“干细胞样”细胞，另一类是分化程度更高的“神经元样”细胞。这两种细胞在肿瘤内部呈现出独特的空间分布，类似于早期胎儿大脑发育过程中的微环境。这种细胞异质性以及它们之间形成的复杂网络，是理解ETMR病理生物学的关键。
图1 显示了恶性肿瘤簇 1（干细胞样）和恶性肿瘤簇2（分化神经元样）特有的 100 个基因的相对表达
C19MC：维持肿瘤干细胞特性的关键
研究进一步证实，C19MC主要在肿瘤的“干细胞样”细胞中高表达，并调控着一个复杂的转录网络，该网络对维持肿瘤细胞的干细胞特性和阻止其正常分化至关重要。通过应用加强型Argonaute 2 (AGO2) 蛋白结合位-免疫沉淀 (AGO2 eCLIP)技术，研究人员识别出C19MC微小RNA的多个靶基因，这些基因多为神经发育调控因子。令人振奋的是，当研究人员利用锁定核酸（Locked Nucleic Acid, LNA）反义寡核苷酸抑制C19MC微小RNA时，肿瘤细胞的增殖显著受抑，并诱导了细胞凋亡，同时促进了细胞向神经元样分化。这表明C19MC是ETMR潜在的靶向治疗靶点。
图2 ETMR细胞的t分布随机邻域嵌入（ t-SNE）突出显示了 C19MC表达（左）和C19MC融合蛋白Ttyh1的相对表达（右）
图3 LNA miRNA靶向机制示意图
FGFR与Notch信号：肿瘤生长的“幕后推手”
除了C19MC，研究还通过系统分析肿瘤细胞间的受体-配体相互作用，发现成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和Notch信号通路在ETMR的发生发展中扮演着关键的致癌角色。这两种信号通路在神经发育中发挥核心作用，其异常激活与脑癌的形成密切相关。FGFR和Notch受体及其配体在肿瘤的干细胞和分化细胞之间形成了一个复杂的信号交流网络，共同维持和促进肿瘤生长。
靶向治疗新曙光：药物筛选与临床验证
这项研究的另一个重要发现是，多种已知的FGFR和Notch抑制剂在ETMR细胞模型中表现出高效的抑制作用。这些潜在的靶向药物包括：
- 仑伐替尼（Lenvatinib）
- 厄达替尼（Erdafitinib）
- 英菲格拉替尼（Infigratinib）
- 尼达尼布（Nintedanib）
这些药物在纳摩尔浓度下即可有效抑制肿瘤细胞的生长，显示出巨大的临床应用潜力。更令人鼓舞的是，研究中还提到了一例2岁男性ETMR复发患儿的临床案例。该患儿在接受了多期化疗后，根据同情用药原则接受了厄达替尼治疗，后期还加用了PARP抑制剂他佐帕尼（Tazopanib）。治疗后，患儿的肿瘤获得了部分缓解，这为厄达替尼在ETMR治疗中的应用前景提供了初步的临床证据。
图4- MRI拍摄的图像：厄达替尼治疗 1.5 个月后（左）；厄达替尼治疗 2.5 个月后（中）；以及厄达替尼治疗 3.5 个月和他佐帕尼治疗 1 个月后
研究展望与未来治疗方向
这项深入的研究不仅为我们理解ETMR的病理生物学提供了坚实的基础，更重要的是，它为开发针对这种高度恶性儿童脑肿瘤的靶向治疗策略指明了方向。通过揭示C19MC、FGFR和Notch等关键发育信号通路在驱动肿瘤细胞自我更新和分化受损中的作用，科学家们有望开发出更精准、更有效的治疗方案。未来对这些靶点的进一步研究，有望为ETMR患儿带来真正的治疗突破，改善他们的预后和生活质量。对于面临ETMR挑战的家庭而言，了解这些前沿研究进展，探索如厄达替尼、仑伐替尼等潜在靶向药的获取途径，将是寻求希望的关键一步。
