MLL重排白血病（MLLr，又称KMT2A重排白血病）是一种高度侵袭性的血液肿瘤，其预后往往不佳。这种疾病在婴儿和成人中均有发生，但令人关注的是，其临床表现存在显著差异：婴儿患者多表现为急性淋巴细胞白血病（ALL），而成人患者中急性髓系白血病（AML）与ALL的发生率则较为接近。这种年龄特异性的差异，可能与造血系统在不同发育阶段的独特特性密切相关。深入理解这些机制，对于开发更有效的靶向治疗方案至关重要。
MLL重排白血病：胎儿与成人发病机制的差异
近期，Jenny Hansson团队在权威期刊《Leukemia》上发表了一项重要研究，题为“A complex interplay of intra- and extracellular factors regulates the outcome of fetal- and adult-derived MLL-rearranged Leukemia”。该研究通过整合蛋白质组学分析与功能实验，系统比较了胚胎期和成年期来源的MLLr白血病细胞的转化特征，首次揭示了细胞外微环境蛋白质组成与白血病发育相关性之间的复杂互作。这项突破性发现，为针对不同年龄段的MLL重排白血病患者开发精准治疗策略提供了关键的理论依据。
胚胎与成体LMPPs的谱系分化潜能差异
为了探究胚胎期（小鼠胚胎第14.5天）和成年期（小鼠6-10周龄）淋髓多能祖细胞（LMPPs）的谱系分化潜能，研究人员分离了DOX诱导的胚胎和成年MLL::ENL小鼠（iMLL::ENL）的LMPPs，并进行体外培养。结果显示，MLL::ENL在胎儿和成体LMPPs中的诱导表达均赋予了这些细胞白血病干细胞（LSC）特性。值得注意的是，相较于表达MLL::ENL的成体LMPPs，胚胎来源的LMPPs表现出更强的向淋巴系分化的倾向，这与临床上婴儿急性淋巴细胞白血病高发病率的现象相吻合。
图1 胚胎和成体MLL::ENL小鼠的LMPPs表现出不同的谱系发育潜能，该图展示了（A）LMPPs体外诱导模型；胚胎（B）和成体（C）表达MLL::ENL的LMPPs均有形成cKit+白血病干细胞的能力；（D-E）相较于成体，胚胎表达MLL::ENL的LMPPs表现出更强的向淋巴系分化的潜能。
细胞蛋白组学揭示早期转化事件
为深入解析调控白血病转化过程的关键因子，研究者对体外培养4天的LMPPs细胞进行了质谱和蛋白组学分析。结果表明，无论是胚胎与成体细胞之间，还是野生型（WT）与MLL::ENL表达细胞之间，在蛋白表达上均存在显著差异。尤其引人注目的是，胚胎LMPPs细胞在MLL::ENL表达后展现出比成体LMPPs细胞更显著的基因变化，这提示胚胎细胞在白血病前期可能发生更快、更剧烈的转化。
图2 胚胎和成体来源的LMPPs存在不同的发育和疾病特征。该图展示了（D）四类细胞的蛋白表达存在显著差异；（E）主成分（PC）1和2与蛋白质组样本细胞组成以及Flt3+、cKit+和cKit+Flt3+细胞百分比之间的相关性分析（F-G）PC1、PC2与小鼠造血细胞亚群已知转录谱的关联性。
细胞外微环境：白血病表型的重要调控者
研究人员进一步推测，不同的细胞外环境可能是造成胚胎和成体LMPPs蛋白组差异的关键原因。因此，他们对小鼠胚胎肝脏和成体骨髓的细胞外液进行了蛋白组分析，结果再次证实了二者之间存在显著差异：
- 脂质代谢调控： 胚胎肝脏细胞外液中载脂蛋白（如ApoB/ApoE/ApoM）水平显著高于骨髓细胞外液，这可能通过胆固醇代谢影响造血干祖细胞增殖及抗肿瘤免疫。
- 代谢信号活跃： 胚胎肝脏细胞外液中柠檬酸循环、氧化磷酸化和氨基酸降解等代谢信号通路异常活跃，提示胚胎期肝脏已存在广泛的代谢调控。
- 细胞外基质影响： 胚胎肝脏细胞外液富含细胞外基质蛋白，这可能通过干扰细胞黏附来抑制细胞增殖。
- 炎症与损伤修复： 成体骨髓细胞外液则特异性富集到DNA复制与损伤修复通路以及炎症相关蛋白，这与成人造血干祖细胞（HSPCs）固有的高炎症活性相符。
研究总结与未来展望：精准靶向治疗的新希望
综上所述，本研究系统解析了胚胎和成体来源的LMPPs在MLL::ENL驱动下发生白血病转化的早期分子事件，并深入揭示了细胞与微环境互作对白血病表型的复杂调控机制。一方面，LMPPs的来源对白血病的进展倾向具有决定性作用：胚胎来源的LMPPs更倾向于发展为淋巴系白血病（如急性淋巴细胞白血病），而成体LMPPs则更易发展成髓系白血病（如急性髓系白血病）。另一方面，细胞外的微环境也对白血病的表型产生深远影响，其中炎症活性和代谢通路差异可能成为未来靶向干预的突破口。
这项研究不仅加深了我们对MLL重排白血病发病机制的理解，也为开发针对不同年龄段患者的个性化、精准治疗方案提供了宝贵的科学依据。对于正在寻求最新治疗方案或海外靶向药代购的患者及家属，了解这些前沿研究进展至关重要。MedFind致力于为癌症患者提供专业的药品代购服务、AI问诊服务，以及全面的药物信息和诊疗指南等抗癌资讯，助您获取全球优质医疗资源，为抗癌之路提供坚实支持。
