近年来，免疫治疗的崛起为晚期黑色素瘤患者带来了前所未有的希望。其中，一种前沿的细胞免疫疗法——肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TIL），正受到全球医学界的广泛关注。随着美国FDA对首款TIL疗法（利来鲁西 (Lifileucel)，商品名Amtagvi）的批准，它为那些在常规免疫治疗和靶向治疗后疾病进展的患者提供了新的选择。然而，面对多种高效治疗手段，患者和家属常常感到困惑：究竟何时才是应用TIL疗法的最佳时机？是越早介入越好，还是作为后线备选方案？本文将基于最新的欧美临床研究和专家观点，为您深度解析TIL疗法的序贯治疗策略，帮助您更清晰地了解这一创新疗法，并探索可能的获取途径。
一、黑色素瘤：来势汹汹的“皮肤癌之王”
黑色素瘤是一种来源于黑色素细胞的恶性肿瘤，虽然在皮肤癌中发病率相对较低，但其恶性程度极高，容易发生远处转移，对患者的生命健康构成严重威胁。在过去，晚期黑色素瘤的治疗选择非常有限，患者的预后普遍不佳。然而，随着对肿瘤免疫学机制的深入理解，特别是免疫检查点抑制剂的出现，黑色素瘤的治疗格局发生了革命性的变化。帕博利珠单抗 (Pembrolizumab)、纳武利尤单抗 (Nivolumab)等PD-1抑制剂以及伊匹木单抗 (Ipilimumab)等CTLA-4抑制剂，通过解除免疫细胞的“刹车”，使得人体自身的免疫系统能够重新识别并攻击癌细胞，极大地改善了晚期黑色素瘤患者的生存状况。然而，并非所有患者都能从免疫检查点抑制剂中获益，部分患者出现原发性耐药或继发性耐药，导致疾病进展。此时，如何为这些患者提供有效的后续治疗，成为亟待解决的临床难题。
二、肿瘤浸润淋巴细胞疗法 (TIL)：唤醒体内抗癌“特种兵”
肿瘤浸润淋巴细胞疗法 (TIL)是一种高度个性化的细胞免疫治疗。它的核心理念是利用患者自身肿瘤内部的免疫细胞来对抗癌症。具体来说，医生会从患者的肿瘤组织中提取出那些已经识别出癌细胞并试图攻击它们的淋巴细胞（即“肿瘤浸润淋巴细胞”）。这些细胞被认为是人体对抗肿瘤的“特种兵”。在实验室中，这些“特种兵”会被大量扩增到数十亿甚至上千亿个，然后通过静脉回输到患者体内。在回输之前，患者通常需要接受一个短期的淋巴清除预处理化疗，目的是降低体内原有免疫细胞的数量，为这些“扩增部队”腾出空间，提高它们的存活率和抗肿瘤活性。TIL疗法的优势在于，它能够识别肿瘤细胞上多种不同的抗原，而不是单一靶点，这使得它在对抗肿瘤异质性和减少耐药性方面具有独特的潜力。与目前广泛使用的免疫检查点抑制剂（如PD-1抑制剂）不同，后者主要是解除免疫细胞的抑制，而TIL疗法则是直接补充和增强患者体内现有的抗肿瘤免疫细胞力量。
三、欧洲临床研究：TIL疗法序贯治疗的里程碑
在美国，TIL疗法（利来鲁西 (Lifileucel)）已获批用于既往接受过免疫治疗和靶向治疗的晚期黑色素瘤患者。而欧洲的一项随机对照研究（由荷兰和丹麦的学术中心主导），为我们提供了关于TIL疗法更早序贯使用的宝贵经验。这项研究的背景尤为重要，因为它反映了欧洲在医疗资源和审批政策上与美国存在差异。在欧洲，当时的标准治疗模式通常是：一线使用PD-1抑制剂单药，如果疾病进展，二线则倾向于使用伊匹木单抗 (Ipilimumab)单药，而伊匹木单抗 (Ipilimumab)联合纳武利尤单抗 (Nivolumab)等联合免疫检查点抑制剂在当时并未广泛获批用于二线治疗，这与美国通常直接使用联合免疫治疗的策略有所不同。在这样的背景下，这项欧洲研究将既往接受过抗PD-1治疗（但未接受过CTLA-4抑制剂治疗）的晚期黑色素瘤患者随机分为两组：一组接受TIL疗法，另一组则接受标准二线治疗——伊匹木单抗 (Ipilimumab)。这项研究共纳入了近170名患者，两组患者在风险因素和BRAF基因状态等方面保持平衡，确保了研究结果的可靠性。
研究核心数据解读：TIL疗效显著优于伊匹木单抗
该研究的关键发现令人振奋，充分展示了TIL疗法在特定序贯治疗中的显著优势：
- 无进展生存期 (PFS) 大幅延长：TIL组患者的中位无进展生存期（PFS）达到了7.2个月，而伊匹木单抗 (Ipilimumab)组仅为3.1个月。这意味着接受TIL疗法的患者在治疗后，疾病没有进展的时间显著延长。临床上，PFS是衡量药物疗效的重要指标，对于患者而言，更长的PFS意味着更长的稳定期和更高的生活质量。研究中，TIL疗法将疾病进展或死亡的风险降低了50%（风险比HR为0.5），95%置信区间为0.35-0.72，P值小于0.001，表明这一结果具有高度统计学意义。
- 客观缓解率 (ORR) 显著提升：TIL疗法组的客观缓解率（ORR）高达50%。ORR指的是肿瘤体积缩小达到一定标准的患者比例，高达一半的患者肿瘤明显缩小，这是一个非常令人鼓舞的数字，预示着TIL疗法强大的抗肿瘤活性。相较之下，伊匹木单抗组的缓解率则较低。
- 总生存期 (OS) 改善趋势：尽管总生存期（OS）的数据需要更长时间的随访才能得出最终结论，但TIL疗法组的OS呈现出更好的趋势（风险比HR为0.83，95%置信区间为0.54-1.27）。OS是评价癌症治疗效果的“金标准”，它直接反映了患者的生存时间。随着数据的进一步成熟，我们有理由期待TIL疗法在OS方面也能展现出明确的优势。
- 安全性概览：两组患者的不良事件相对相似。TIL疗法作为一种细胞疗法，其安全性特征与传统的化疗或靶向治疗有所不同，可能涉及细胞因子释放综合征等特有副作用，但总体而言在可控范围内。
四、深度解析：TIL疗法最佳序贯时机之争
这项欧洲研究最重要的启示之一是：TIL疗法越早使用，其治疗效果，尤其是客观缓解率，可能越高。研究中50%的缓解率令人瞩目，这远高于既往在更晚线治疗中观察到的TIL疗效，也高于单独使用伊匹木单抗 (Ipilimumab)或纳武利尤单抗 (Nivolumab)等免疫检查点抑制剂的缓解率（通常在30%左右）。这引发了临床医生关于TIL疗法最佳序贯时机的深刻讨论。例如，对于一位在辅助PD-1治疗后疾病进展，且尚未接受靶向治疗的患者，是应该首先考虑使用伊匹木单抗 (Ipilimumab)/纳武利尤单抗 (Nivolumab)联合治疗，还是直接考虑TIL疗法？UChicago Medicine的Daniel Olson医生指出，在实际临床实践中，大多数医生会选择更易获得的伊匹木单抗 (Ipilimumab)/纳武利尤单抗 (Nivolumab)联合治疗。然而，他个人有时会考虑更早地使用TIL疗法，原因在于：如果患者没有从TIL疗法中获益，可以在一周内迅速转用伊匹木单抗 (Ipilimumab)/纳武利尤单抗 (Nivolumab)。但如果患者先接受了伊匹木单抗 (Ipilimumab)/纳武利尤单抗 (Nivolumab)联合治疗（通常需要3个月的观察期），再考虑TIL疗法，则会产生额外的等待和延误。这种“先难后易”的策略，旨在为患者争取尽可能多的治疗机会，并确保即使某项治疗无效，也能迅速切换到下一个方案。对于患者而言，TIL疗法虽然治疗强度较高，但若能带来高缓解率甚至完全缓解，无疑是值得考虑的“本垒打”机会。医生在与患者沟通时，会权衡TIL治疗的强度与可能带来的长远获益，共同做出最优决策。这种策略性地安排治疗方案，能够最大限度地为患者提供“多次射门”的机会，以期达到最佳的治疗效果。
五、TIL疗法与其他免疫疗法的联用前景
肿瘤浸润淋巴细胞疗法 (TIL)作为一种复杂的细胞疗法，其与现有免疫治疗的联合应用潜力也备受关注。其中一个核心问题是，TIL疗法前的淋巴清除预处理，是否会影响后续使用免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效？目前，这方面还没有确凿的定论。然而，一项正在进行的试点研究（NCT05176470）探索了TIL疗法联合帕博利珠单抗 (Pembrolizumab)用于晚期黑色素瘤患者的疗效，并与单独使用TIL或帕博利珠单抗 (Pembrolizumab)的历史数据进行比较。初步结果显示，TIL与帕博利珠单抗 (Pembrolizumab)的联合应用似乎具有协同效应，即使在淋巴清除预处理之后，免疫检查点抑制剂仍然能够发挥作用。这可能是因为肿瘤细胞上常常表达PD-L1，这可能会影响TIL细胞的功能。通过结合PD-1抑制剂，可以解除TIL细胞所受到的抑制，从而增强其抗肿瘤活性，实现“1+1>2”的效果。虽然这些都是初步的或经验性的证据，但至少提示了在淋巴清除化疗后，PD-1抑制剂仍然具有应用价值，为未来的联合治疗方案提供了可能性。
六、生物标志物：精准筛选TIL疗法获益人群的挑战
与许多靶向治疗和部分免疫治疗不同，目前尚未发现可靠的生物标志物能够精准预测哪些患者最能从肿瘤浸润淋巴细胞疗法 (TIL)中获益。例如，PD-L1的表达水平在TIL疗法的疗效预测中，尚未显示出显著差异。这意味着我们还不能通过简单的基因检测或免疫组化来筛选出最佳的TIL治疗候选者。在缺乏特异性生物标志物的情况下，临床医生通常依赖于患者的临床特征来判断其获益潜力。例如，较低的肿瘤负荷（即肿瘤体积较小或转移病灶较少）和较早的治疗线（即患者之前接受的治疗种类和次数较少）往往与更好的TIL疗法效果相关。这进一步印证了“早期使用可能效果更好”的理念。值得一提的是，欧洲在某些免疫检查点抑制剂的使用上也有其特定的限制，例如**纳武利尤单抗/瑞拉利单抗 (Nivolumab/Relatlimab)**的联合治疗，在部分情况下可能仅限于PD-L1阴性的患者。这与美国的治疗决策有所不同，在美国，医生通常会更倾向于使用联合治疗，而较少受限于PD-L1状态的亚组分析。这些差异也体现了不同国家和地区在药物审批、资源分配和临床实践指南上的多元化。
七、未来展望：长期数据与完全缓解率的期待
为了进一步明确肿瘤浸润淋巴细胞疗法 (TIL)在治疗序贯中的地位，多项临床研究正在积极推进中。其中一项重要研究（NCT05727904）正在比较TIL疗法联合帕博利珠单抗 (Pembrolizumab)与单独使用帕博利珠单抗 (Pembrolizumab)在晚期黑色素瘤患者中的疗效。这项研究将提供更多关于长期终点的数据，例如总生存期和持久缓解。除了生存期，完全缓解（Complete Response, CR）率也是一个非常关键的评估指标。如果在早期治疗线中，TIL疗法能够带来更高的完全缓解率，那么对于那些年轻、体能状况良好、渴望获得“治愈”机会的患者来说，这无疑是一个极具吸引力的选择。完全缓解意味着所有可测量肿瘤病灶的完全消失，这通常与更长的无病生存期甚至长期治愈相关。既往数据显示，一旦患者在TIL治疗后达到完全缓解，其疾病再次进展的可能性非常低。因此，未来的研究将着重关注TIL疗法在不同治疗线中的完全缓解率，以期为临床决策提供更坚实的证据。我们期待更多长期数据的公布，以进一步巩固TIL疗法在黑色素瘤治疗中的地位。
八、获取创新疗法：MedFind助力抗癌之路
肿瘤浸润淋巴细胞疗法 (TIL)的出现，无疑为晚期黑色素瘤患者带来了新的希望。它以独特的机制和令人鼓舞的临床数据，正在逐步改变癌症治疗的格局。然而，作为一种先进的细胞疗法，TIL疗法目前在全球范围内的可及性仍然有限，尤其是在中国大陆，一些创新药物可能尚未上市或尚未纳入医保。这对于急切寻求治疗机会的患者和家属来说，无疑是一个巨大的挑战。面对这些困境，MedFind作为由癌症患者家属发起的信息共享平台，致力于为患者提供全面的支持。我们不仅持续分享最新的抗癌资讯、全球诊疗指南和前沿药物信息，更重要的是，我们能够协助患者构建安全、合法的抗癌药品跨境直邮渠道。通过MedFind，患者可以获取关于TIL疗法以及其他创新抗癌药物的详细信息，了解其在全球的上市情况、潜在的治疗方案和获取途径。我们还提供AI辅助问诊服务，帮助患者更好地理解病情和治疗选择。如果您或您的家人正在与黑色素瘤搏斗，并希望了解更多关于TIL疗法或寻求其他创新治疗方案，欢迎通过MedFind平台进行咨询，我们将竭诚为您提供专业、温暖的帮助，共同探索生命的希望。
参考文献
1. Chesney J, Lewis KD, Kluger H, et al. Efficacy and safety of lifileucel, a one-time autologous tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) cell therapy, in patients with advanced melanoma after progression on immune checkpoint inhibitors and targeted therapies: pooled analysis of consecutive cohorts of the C-144-01 study. J Immunother Cancer. 2022;10(12):e005755. doi:10.1136/jitc-2022-005755
2. Rohaan MW, Borch TH, van den Berg JH, et al. Tumor-infiltrating lymphocyte therapy or ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med. 2022;387(23):2113-2125. doi:10.1056/NEJMoa2210233
3. Olson DJ, Eroglu Z, Brockstein B, et al. Pembrolizumab plus ipilimumab following anti-PD-1/L1 failure in melanoma. J Clin Oncol. 2021;39(24):2647-2655. doi:10.1200/JCO.21.00079
