肝细胞癌（HCC）作为全球范围内癌症相关死亡的主要原因之一，尤其在亚洲地区，其高发病率和死亡率持续构成严峻挑战。尽管近年来免疫检查点抑制剂（ICI）在肝细胞癌的治疗领域取得了显著进展，但并非所有组合方案都能有效提升患者的总体生存率，这凸显了开发新型高效治疗药物的迫切性。
安罗替尼（Anlotinib）是一种多靶点激酶抑制剂，已在中国获批用于肝细胞癌的三线治疗。它通过抑制多种关键激酶，包括血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和c-Kit等，发挥其广泛的抗血管生成和直接抗肿瘤作用。派安普利单抗（Penpulimab）则是一种新型人源化IgG1抗体，以高亲和力特异性结合程序性死亡受体-1（PD-1）而著称，相较于现有IgG4 PD-1抑制剂，其稳定性更高，且免疫相关不良事件风险更低。
基于这些背景，一项名为APOLLO的III期临床研究应运而生，旨在全面评估安罗替尼联合派安普利单抗作为不可切除肝细胞癌患者一线治疗方案的有效性与安全性，并与标准治疗药物索拉非尼（Sorafenib）进行对比。本研究的成功有望为广大肝癌患者带来一种更具前景的治疗选择。
研究方法：APOLLO III期临床试验设计
APOLLO试验是一项多中心、开放标签、平行对照、随机III期临床试验，在中国79个研究中心同步进行。研究严格筛选了18-75岁、确诊为不可切除肝细胞癌且既往未接受过系统性治疗的患者，要求其东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1。符合条件的患者按照2:1的比例随机分配至两个治疗组：
- 安罗替尼联合派安普利单抗组： 安罗替尼10 mg口服，每日一次（第1-14天），联合派安普利单抗200 mg静脉注射（第1天）。
- 索拉非尼组： 索拉非尼400 mg口服，每日两次。
随机化过程通过中心化的区组随机化系统进行，并根据是否存在大血管侵犯或肝外转移、甲胎蛋白浓度和ECOG体能状态进行分层。本研究的共同主要研究终点是由独立评审委员会评估的无进展生存期（PFS）和意向治疗人群的总体生存期（OS）。所有接受至少一剂研究药物并进行至少一次安全性评估的参与者均纳入安全性评估范围。
核心发现：显著改善患者生存期
从2020年8月11日至2023年6月20日，共有940名患者接受了筛选，最终649名患者被成功随机分配（安罗替尼联合派安普利单抗组433名，索拉非尼组216名）。
截至2023年6月5日的最终PFS分析结果显示：
- 安罗替尼联合派安普利单抗组的中位PFS显著延长至6.9个月（95% CI 5.8-8.0）。
- 索拉非尼组的中位PFS为2.8个月（2.7-4.1）。
这一结果表明，联合治疗组的疾病进展风险显著降低（风险比[HR] 0.52，95% CI 0.41-0.66；P<0.0001）。
截至2024年1月29日的第二次中期OS分析进一步证实了联合治疗的优势：
- 安罗替尼联合派安普利单抗组的中位OS显著延长至16.5个月（95% CI 14.7-19.0）。
- 索拉非尼组的中位OS为13.2个月（9.7-16.9）。
联合治疗组的死亡风险同样显著降低（HR 0.69，95% CI 0.55-0.87；P=0.0014）。这些数据强有力地支持了安罗替尼联合派安普利单抗在不可切除肝细胞癌一线治疗中的卓越疗效。
安全性评估：组合疗法的耐受性
在安全性方面，两个治疗组的患者均表现出良好的耐受性。安罗替尼联合派安普利单抗组和索拉非尼组分别有99%的患者发生了至少一次治疗相关不良事件（TRAE）。
- ≥3级TRAE发生率： 联合治疗组为50%，索拉非尼组为48%，两组差异不大。
- 因TRAE导致剂量减少的患者比例： 联合治疗组为20%，索拉非尼组为32%。
- 因TRAE导致治疗中断的患者比例： 联合治疗组为46%，索拉非尼组为39%。
- 治疗相关严重不良事件发生率： 联合治疗组为21%，索拉非尼组为9%。
- 治疗相关死亡发生率： 两组均为1%（联合治疗组为上消化道出血，索拉非尼组为肝衰竭和未知原因）。
总体而言，安罗替尼联合派安普利单抗的安全性特征可控，且免疫相关毒性较低，这对于长期治疗的患者而言是一个重要的优势。
结论与展望：肝细胞癌治疗新希望
APOLLO试验成功达到了其共同主要终点，明确证实了安罗替尼联合派安普利单抗在不可切除肝细胞癌患者中，相较于索拉非尼，能够显著延长无进展生存期和总生存期。 此外，该组合疗法展现出良好的安全性，且免疫相关毒性较低，有力支持其作为不可切除肝细胞癌患者一线治疗的新选择。尽管这些令人鼓舞的发现主要基于中国人群的研究，其在全球其他地区的验证仍有待进一步的临床实践和研究。
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