对于转移性黑色素瘤患者而言，免疫检查点抑制剂如纳武利尤单抗（Nivolumab）和伊匹木单抗（Ipilimumab）已成为重要的治疗手段。然而，并非所有患者都能从中获益，部分患者会表现出治疗耐药性。近期发表在《自然医学》（Nature Medicine）上的一项突破性研究，揭示了遗传基因差异可能在预测患者对这些靶向药的响应方面发挥关键作用，为个性化抗癌治疗带来了新的希望。
线粒体DNA：免疫细胞功能的“幕后推手”
这项研究的核心聚焦于线粒体单倍群，这是一种仅从母亲遗传的线粒体DNA（mtDNA）变异。与来自父母双方的细胞核DNA不同，线粒体DNA在细胞能量代谢和免疫细胞发育中扮演着独特角色。长期以来，科学家们已知线粒体对免疫细胞的形成至关重要，而最新证据进一步表明，线粒体遗传物质可能直接影响免疫细胞的正常功能。
CheckMate-067临床试验：揭示线粒体单倍群T与耐药性关联
研究团队对参与III期CheckMate-067临床试验的1225名转移性黑色素瘤患者的血液样本进行了深入的基因分析。该试验旨在评估免疫检查点抑制剂作为一线治疗方案的疗效。研究人员假设，线粒体DNA中遗传性的基因变异可能影响免疫细胞对抗癌细胞的能力，尤其是在接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中。
令人瞩目的发现是，一种特定的线粒体DNA遗传差异——被称为线粒体单倍群T（Mitochondrial haplogroup T）——被证实与免疫检查点抑制剂的治疗耐药性密切相关。具体而言，与拥有其他线粒体单倍群的患者相比，携带线粒体单倍群T的患者对纳武利尤单抗单药治疗或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的响应率低了3.46倍。在转移性黑色素瘤患者中，约有12%的人携带这种单倍群。
研究共同主要作者、纽约大学朗格尼健康中心流行病学家Kelsey Monson博士强调：“我们的研究首次提供了科学证据，证明线粒体单倍群T这一遗传标记可以识别那些对免疫治疗响应可能性最低的转移性黑色素瘤患者。”
深入解析耐药机制：T细胞发育与活性氧
尽管上述两种药物方案对超过50%的患者有效，但新分析显示，在携带线粒体单倍群T的患者中，积极的治疗响应率骤降至18%。为了验证这一发现，研究人员对来自675名年龄和性别相仿的转移性黑色素瘤患者样本进行了重复测试，这些患者同样接受了免疫检查点抑制剂治疗。结果再次证实了线粒体单倍群T与免疫治疗耐药性之间的关联。
此外，研究人员还发现，携带线粒体单倍群T的治疗耐药患者血液中未充分分化的T细胞数量更多。他们将这种T细胞分化不良归因于对活性氧（主要由线粒体产生的有毒化学物质）的抵抗力增强。这表明线粒体单倍群T可能赋予了某种活性氧保护机制，从而阻碍了T细胞对肿瘤的攻击。
临床意义与未来展望：个性化抗癌药治疗新方向
研究共同主要作者、分子生物学家Robert Ferguson博士指出：“我们的发现使得在患者开始免疫治疗前，通过基因检测来检测线粒体单倍群T的存在成为可能，从而可以考虑其他治疗组合。”他强调：“这反过来可以提高患者的生存率。”
资深研究作者、纽约大学格罗斯曼医学院人口健康系副教授Tomas Kirchhoff博士强调：“这项研究从根本上改变了我们对线粒体遗传学在免疫响应生物学和个性化癌症免疫治疗中的理解。它还表明，线粒体DNA的变异可能不仅影响黑色素瘤，还可能适用于其他癌症的检查点治疗。”他进一步指出：“这些研究结果也提出了其他线粒体单倍群变异可能影响哪些患者对其他免疫检查点疗法响应的可能性，从而使我们能够利用这一生物标志物，将治疗预测个性化应用于更广泛的患者群体。”
研究人员希望他们的发现能为确定线粒体遗传学、活性氧代谢和抗肿瘤T细胞免疫在癌症治疗中的精确作用开辟新的研究途径。他们计划开展一项前瞻性临床试验，以评估非线粒体单倍群T患者是否比携带该单倍群的患者对免疫治疗响应更好，以及这些结果是否适用于其他线粒体单倍群和癌症类型。
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