对于ER阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者而言，寻找有效且耐受的治疗方案至关重要，尤其是在接受过CDK4/6抑制剂治疗后疾病进展的情况下。近期，一项名为ELEVATE的1b/2期临床试验带来了令人鼓舞的进展，揭示了依拉司群（Elacestrant，商品名：奥沙度 Orserdu）作为内分泌治疗骨架，联合其他靶向药物的巨大潜力。
依拉司群联合疗法：ELEVATE临床试验的突破性发现
ELEVATE试验（NCT05563220）旨在评估依拉司群与依维莫司（Everolimus，商品名：飞尼妥 Afinitor）或瑞博西利（Ribociclib，商品名：可瑞达 Kisqali）联合治疗ER阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者的安全性与有效性。这些患者此前均接受过CDK4/6抑制剂和内分泌治疗。
来自1b期研究的数据显示，在平均随访5.5个月后，接受依拉司群联合依维莫司治疗的患者（n=23）中位无进展生存期（PFS）达到了8.3个月（95% CI, 3.9-未达到[NR]）。而接受依拉司群联合瑞博西利治疗的患者（n=33）在平均随访4.8个月后，中位PFS为7.8个月（95% CI, 5.6-NR）。这些数据表明，在既往治疗失败后，该联合方案仍能为患者带来显著的生存获益。
研究人员指出，依拉司群有望成为ER阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者多种靶向药物的内分泌治疗骨架。其优势在于能够延长PFS，提供全口服治疗选择，并有望延缓患者接受化疗或抗体偶联药物（ADC）治疗的时间。
安全性与耐受性：新组合方案的考量
在安全性方面，依拉司群联合依维莫司或瑞博西利的治疗方案表现出良好的耐受性，未报告新的安全信号。其不良反应与已知依维莫司和瑞博西利联合内分泌治疗的毒性特征一致。
在推荐的2期剂量（RP2D）下，依拉司群345毫克/天联合依维莫司7.5毫克/天组（n=7）最常见的任何级别治疗相关不良事件（TEAEs）包括疲劳（57%）、腹泻（43%）、恶心（43%）、呕吐（43%）、味觉障碍（43%）、食欲下降（43%）、口腔炎（29%）、中性粒细胞减少症（29%）、失眠（29%）和肢体疼痛（29%）。其中，3/4级口腔炎和中性粒细胞减少症发生率均为14%。
依拉司群345毫克/天联合瑞博西利400毫克/天组（n=8）最常见的任何级别TEAEs包括中性粒细胞减少症（38%）、恶心（25%）、疲劳（25%）、上呼吸道感染（25%）和白细胞计数下降（25%）。3/4级中性粒细胞减少症报告率为25%，13%的患者出现3/4级白细胞计数下降。
ELEVATE试验背景与患者入组标准
这项正在进行的ELEVATE研究招募了年龄至少18岁、经组织病理学或细胞学确诊的ER阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者。患者需满足RECIST 1.1标准下至少一个可测量病灶或主要溶骨性病灶，ECOG体力状态评分为0至1。
患者需接受过1至2线内分泌治疗，其中必须包含至少1线CDK4/6抑制剂治疗，如帕博西尼（Palbociclib，商品名：爱博新 Ibrance）、瑞博西利或阿贝西利（Abemaciclib，商品名：唯择 Verzenio）等。
值得注意的是，针对不同联合用药组，患者还需满足特定的基因突变要求：
- 接受依拉司群联合阿培利司（Alpelisib，商品名：派圣莎 Piqray）治疗的患者需携带PIK3CA突变。
- 接受依拉司群联合卡匹伐塞（Capivasertib，商品名：特鲁卡普 Truqap）治疗的患者需携带PIK3CA、AKT1或PTEN基因改变。
试验排除了活动性或新诊断的中枢神经系统转移、晚期症状性内脏扩散、既往在晚期或转移性疾病中接受过化疗或依拉司群治疗的患者。但允许既往使用过氟维司群（Fulvestrant，商品名：氟维司群 Faslodex）。
依拉司群的FDA批准与未来展望
早在2023年1月，美国FDA已批准依拉司群用于治疗ER阳性、HER2阴性、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌绝经后女性或成年男性患者，这些患者在接受至少一线内分泌治疗后疾病出现进展。
ELEVATE研究的2期部分正在进一步评估依拉司群与依维莫司、瑞博西利以及阿贝西利的联合方案。同时，与阿培利司和卡匹伐塞的1b期联合研究仍在进行中，有望为乳腺癌靶向治疗带来更多突破。
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