肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）作为全球最常见的恶性肿瘤之一，其治疗面临诸多挑战。尽管近年来靶向治疗和免疫疗法取得了显著进展，但患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的反应往往不持久，普遍存在内在或获得性耐药性问题。肿瘤微环境中的恶劣条件，如营养匮乏、低氧、氧化应激和遗传损伤，促使肿瘤细胞通过应激适应机制和代谢重编程来保护自身，从而抵抗抗肿瘤策略。近年来，相分离（Phase Separation）在蛋白质和代谢过程中的作用日益受到关注，它在肿瘤发生、转移和药物耐受中扮演着关键角色。然而，相分离在HCC中的具体机制仍有待深入阐明。
近日，中国科学技术大学刘连新、王继洲、宋瑞鹏、王嘉倍等人团队在《Nature Cancer》上发表了一项重磅研究，题为“RIOK1 phase separation restricts PTEN translation via stress granules activating tumor growth in hepatocellular carcinoma”。该研究深入聚焦于肝细胞癌（HCC）中RIOK1（一种非典型丝氨酸/苏氨酸激酶）的作用及其复杂机制，为克服HCC的靶向药耐药性提供了新的思路和潜在的治疗策略。
RIOK1与肝细胞癌进展的紧密关联
研究团队通过多平台筛选发现，RIOK1在HCC患者中呈现高表达，并且这种高表达与患者的不良预后密切相关。进一步分析显示，RIOK1在肿瘤组织中的表达显著高于邻近正常组织。此外，RIOK1的高表达与PI3K/AKT信号通路的激活有关，而敲低RIOK1的表达则能显著减少细胞增殖，反之，过表达RIOK1则促进细胞增殖。这些关键发现强有力地表明，RIOK1在HCC细胞的生长和进展中发挥着至关重要的作用。
图1 RIOK1在HCC中的表达与功能
揭秘RIOK1的耐药机制：相分离与PTEN抑制
该研究进一步揭示了RIOK1如何通过液-液相分离（LLPS）机制，与IGF2BP1和G3BP1相互作用，形成应激颗粒（Stress Granules, SGs）。这些SGs能够“捕获”并抑制PTEN mRNA的翻译。PTEN是一种重要的抑癌基因，其翻译受阻会导致细胞内PTEN蛋白水平下降，从而激活下游信号通路，帮助肿瘤细胞抵抗酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的毒性。通过免疫沉淀和RNA荧光原位杂交（smFISH）实验，研究证实了RIOK1、IGF2BP1、G3BP1和PTEN mRNA在SGs中共定位，进一步印证了这一机制。
图2 RIOK1通过IGF2BP1-G3BP1相互作用促进应激颗粒（SGs）的形成
图3 RIOK1的液-液相分离（LLPS）特性
图4 RIOK1通过LLPS抑制PTEN翻译
磷酸戊糖途径（PPP）与细胞应激的关联
研究还发现，RIOK1的表达与磷酸戊糖途径（PPP）的激活密切相关。代谢组学分析显示，RIOK1的过表达增加了PPP相关代谢物的水平，并降低了NADP+/NADPH比率，这有助于细胞应对应激并抵抗TKI的毒性。此外，RIOK1的表达在NRF2激活的条件下显著增加，表明NRF2是RIOK1的转录因子，进一步揭示了RIOK1在细胞应激响应中的调控网络。
图5 RIOK1驱动PPP并由NRF2转录激活
图6 RIOK1介导的LLPS损害HCC对TKIs的敏感性
西达本胺：靶向RIOK1，增强TKI治疗效果的新希望
令人振奋的是，研究团队发现小分子抑制剂西达本胺（chidamide）能够有效下调RIOK1的表达。通过虚拟筛选和实验验证，证实了西达本胺能够显著降低RIOK1蛋白水平，并通过促进RIOK1的泛素化和蛋白酶体降解发挥作用。更重要的是，西达本胺与TKIs联合使用，在体外和体内模型中均显著增强了抗肿瘤效果，并延长了动物模型的生存时间。这一发现为HCC的治疗提供了新的潜在手段，有望克服靶向药耐药性，为患者带来更有效的治疗方案。
图7 Chidamide靶向RIOK1增强TKI治疗效果
图8 RIOK1与TKI耐药性及不良预后相关
研究总结与患者展望
这项开创性研究不仅深入揭示了RIOK1在肝细胞癌（HCC）中的关键作用及其通过相分离限制PTEN翻译的复杂机制，更重要的是，它为克服酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药性提供了新的靶点和治疗策略。RIOK1的高表达与不良预后相关，并通过抑制PTEN翻译、激活磷酸戊糖途径（PPP）来帮助癌细胞抵抗TKI毒性。而西达本胺作为一种潜在的RIOK1抑制剂，有望与现有靶向药联合使用，显著提升治疗效果。
对于正在寻求最新靶向药、抗癌药或关注仿制药信息的肝细胞癌患者及其家属而言，了解此类前沿研究进展至关重要。如果您对海外购药、靶向药代购、抗癌药价格或获取权威诊疗指南有任何疑问，可以访问MedFind官网获取更多专业资讯，或体验其AI问诊服务，获取个性化用药和治疗建议。MedFind致力于为癌症患者提供全面的药品代购和抗癌资讯服务，助力患者获得更优质的治疗选择。
