肺癌，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC），一直是全球癌症死亡的主要原因之一。对于可切除的早期或局部晚期非小细胞肺癌患者，如何进一步提升治疗效果、延长生存期，是医学界持续探索的重点。近日，一项名为CheckMate-816的III期临床研究公布了其突破性的总生存期（OS）数据，为这类患者带来了新的希望。
这项研究证实，新辅助Nivolumab（欧狄沃）联合化疗方案，相较于单纯化疗，能显著改善可切除非小细胞肺癌患者的整体生存状况，标志着该领域治疗模式的重大转变。
CheckMate-816研究设计：精准靶向与化疗协同
CheckMate-816研究（NCT02998528）旨在评估Nivolumab（一种PD-1抑制剂，属于免疫检查点靶向药）联合化疗作为新辅助治疗，在可切除的IB至IIIA期非小细胞肺癌患者中的疗效与安全性。研究排除了已知存在EGFR敏感突变或ALK重排的患者，确保了研究结果的普适性。
入组患者（n=358）被随机分为两组：一组接受3周期Nivolumab 360 mg联合化疗（每3周一次），另一组则接受3周期单纯化疗。化疗方案根据患者的组织学类型（鳞癌或非鳞癌）有所不同，涵盖了培美曲塞、顺铂、紫杉醇、卡铂、吉西他滨、长春瑞滨、多西他赛等多种常用抗癌药。完成新辅助治疗后，患者接受手术切除，并根据情况选择性进行辅助化疗或放疗，随后进入随访期。
研究的主要终点是病理完全缓解（pCR）和无事件生存期（EFS），而总生存期（OS）是关键的次要终点，也是本次公布的重磅数据。
总生存期（OS）数据：显著获益，死亡风险降低28%
经过中位68.4个月的长期随访，CheckMate-816研究显示，Nivolumab联合化疗组（n=179）的中位总生存期尚未达到（NR），而单纯化疗组（n=179）的中位总生存期为73.7个月。这意味着，联合治疗方案将患者的死亡风险显著降低了28%（HR, 0.72; 95% CI, 0.523-0.998; P = .0479）。
更令人鼓舞的是，联合治疗组的60个月总生存率高达65%，而单纯化疗组为55%。这一数据充分证明了Nivolumab作为新辅助治疗在延长非小细胞肺癌患者生命方面的巨大潜力。
亚组分析：PD-L1表达与疾病分期的影响
研究进一步对不同亚组患者的总生存期进行了分析：
- 按疾病分期：对于IB至II期患者，联合治疗组的中位OS未达到，单纯化疗组为76.8个月（HR, 0.77）。
- 对于IIIA期患者，联合治疗组的中位OS未达到，单纯化疗组为73.7个月（HR, 0.70）。
- 无论疾病分期如何，联合治疗均显示出生存获益趋势。
- 按肿瘤PD-L1表达：PD-L1表达低于1%的患者，联合治疗组中位OS未达到，单纯化疗组为61.8个月（HR, 0.89）。
- PD-L1表达1%或更高的患者，联合治疗组中位OS未达到，单纯化疗组为73.7个月（HR, 0.51）。值得注意的是，PD-L1高表达患者的生存获益更为显著，60个月OS率高达78%（单纯化疗组为58%）。
- 这表明PD-L1表达水平可能是预测Nivolumab疗效的重要生物标志物。
其他关键疗效指标：EFS与pCR
除了总生存期，CheckMate-816研究还报告了其他重要的疗效指标：
- 无事件生存期（EFS）： 联合治疗组的中位EFS为59.6个月，而单纯化疗组仅为21.1个月（HR, 0.68）。60个月EFS率分别为49%和34%，显示出联合治疗在延缓疾病进展或复发方面的显著优势。
- 病理完全缓解（pCR）： 联合治疗组的pCR率高达24%，而单纯化疗组仅为2%。在联合治疗组中，获得pCR的患者死亡风险极低，且无疾病相关死亡，这进一步强调了pCR作为早期疗效指标的重要性。
此外，探索性分析还显示，循环肿瘤DNA（ctDNA）清除与更好的总生存期相关，这为未来精准医疗和疗效监测提供了新的方向。
安全性概览：可控且与已知风险一致
Nivolumab联合化疗方案的安全性与此前报道的Nivolumab单药或联合化疗的安全性特征一致。联合治疗组中，94%的患者报告了不良事件（AEs），其中3-4级AEs占43%。治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为84%，其中3-4级TRAEs占36%。严重不良事件（SAEs）发生率为17%。
值得注意的是，因任何级别TRAEs导致治疗中断的患者比例为10%。研究中报告了两例5级手术相关AEs（肺栓塞和主动脉破裂），但均与研究药物无关。总体而言，该联合治疗方案的安全性是可控的。
结语与展望：非小细胞肺癌治疗新范式
CheckMate-816研究的成果无疑是可切除非小细胞肺癌治疗领域的一大里程碑。Nivolumab联合化疗作为新辅助治疗，不仅显著改善了患者的总生存期，也为无基因驱动突变的非小细胞肺癌患者提供了新的治疗范式。这一突破性进展将有望改变临床实践，为更多肺癌患者带来长期生存的希望。
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