乳腺癌作为女性最常见的恶性肿瘤之一，其治疗策略往往依赖于肿瘤的分子分型，特别是雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子受体2（HER2）的状态。然而，令人担忧的是，这些激素受体状态在疾病进展和复发过程中并非一成不变。一项重要的临床研究深入探讨了ER+/HER2-乳腺癌在复发时转变为更具侵袭性的三阴性乳腺癌（TNBC）表型的机制，并发现这与关键基因PTEN的失活突变密切相关。这一突破性发现不仅揭示了乳腺癌复发的新生物学机制，也为开发新的靶向药和抗癌药，以及制定更精准的治疗策略提供了宝贵线索。
乳腺癌复发：激素受体状态的动态变化
对于大多数ER+/HER2-乳腺癌患者而言，辅助内分泌治疗是预防复发和转移的重要手段。这类肿瘤通常生长相对缓慢，但仍有约20-30%的患者在复发时出现激素受体状态的改变，即从HR+转变为HR-。这种转变，尤其是向三阴性乳腺癌（TNBC）的转化，往往预示着更差的临床结局，并对后续的治疗选择构成巨大挑战。理解驱动这些转变的分子机制，对于优化治疗方案、提高患者生存率至关重要。
PTEN基因与PI3K/AKT通路：乳腺癌进展的关键驱动
在多种癌症类型中，PI3K/AKT/PTEN信号通路扮演着核心角色。该通路的异常激活，例如PIK3CA基因的激活突变、PTEN基因的缺失或失活，以及AKT基因的突变或扩增，都可能促进肿瘤的发生发展。PTEN基因作为一种重要的肿瘤抑制基因，其主要功能是抑制AKT的激活，从而调控细胞的生长、增殖和存活。研究表明，PTEN的失活或表达降低在乳腺癌中普遍存在，尤其是在ER+/HER2-亚型中，并与不良预后相关。因此，深入了解PTEN及其变异在乳腺癌中的作用，对于开发有效的靶向治疗药物和改善患者预后具有深远意义。
研究发现：PTEN失活突变与三阴性乳腺癌转化的关联
这项研究回顾性分析了112例原发性ER+/HER2-乳腺癌患者，他们在复发时部分转变为三阴性乳腺癌（TNBC）。研究结果令人瞩目：与保持ER+/HER2-状态的患者相比，转变为TNBC的患者群体中，PTEN失活突变的发生率显著更高（30% vs. 5.5%，p=0.007）。这些PTEN突变大多是已知会损害或消除其肿瘤抑制功能的有害突变。这意味着，PI3K/AKT/PTEN通路的过度激活可能是驱动肿瘤在复发时转变为激素非依赖状态的关键机制之一。
值得注意的是，尽管发生了表型转变，但两组患者在原发肿瘤的临床病理特征、复发部位以及免疫微环境（如肿瘤浸润淋巴细胞TILs和PD-L1表达）方面并无显著差异。这提示，向TNBC表型的转变更可能由肿瘤内在的生物学特性驱动，而非外部治疗因素。此外，研究还发现，从初诊到确诊转移性TNBC的平均时间长达148个月，且部分患者在最终转变为TNBC前，其激素受体表达已呈渐进性降低，这表明肿瘤进展过程中存在复杂的分子演变。
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临床意义：靶向治疗与药物选择的新方向
这项研究的发现具有重要的临床指导意义。PTEN突变状态可能成为乳腺癌进展的预后和预测标志物，有助于医生更精准地评估患者风险，并指导治疗选择。对于ER+/HER2-乳腺癌患者，特别是那些接受他莫昔芬或芳香化酶抑制剂等内分泌治疗后复发的患者，进行PTEN基因检测可能有助于识别其是否已转变为三阴性表型，从而及时调整治疗方案，考虑针对PI3K/AKT通路的靶向药，如PI3Kα抑制剂或CDK4/6抑制剂等。
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展望：未来研究与个性化诊疗
尽管本研究为我们理解乳腺癌复发机制提供了重要见解，但仍需在更大规模的患者队列中进行进一步验证，并深入探究PTEN蛋白表达水平及其下游信号通路异常。未来的研究应致力于开发更灵敏的分子预测因子，以期在早期阶段识别出可能发生表型转变的患者，从而实现真正的个性化精准治疗。随着基因检测技术的不断进步和靶向药物的持续研发，我们有理由相信，乳腺癌的治疗前景将更加光明。
参考文献：
Zhan H, Antony VM, Tang H, et al. PTEN inactivating mutations are associated with hormone receptor loss during breast cancer recurrence. Breast Cancer Res Treat. 2025;211(2):441-447. doi:10.1007/s10549-025-07660-3
