晚期肾细胞癌（RCC）作为一种恶性程度较高的肿瘤，其治疗方案的不断进步为患者带来了新的希望。在众多创新疗法中，免疫检查点抑制剂的联合应用备受关注。近日，一项具有里程碑意义的III期CheckMate-214临床试验（NCT02231749）公布了最终数据，证实了纳武利尤单抗（Nivolumab，商品名：欧狄沃/Opdivo）联合伊匹木单抗（Ipilimumab，商品名：逸沃/Yervoy）作为初治晚期肾细胞癌一线治疗的长期生存优势和持久缓解，其疗效显著优于传统靶向药舒尼替尼（Sunitinib，商品名：索坦/Sutent）。
CheckMate-214试验：晚期肾细胞癌治疗的里程碑
CheckMate-214试验共纳入1096名晚期肾细胞癌患者，他们被随机分配接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗或舒尼替尼治疗。该试验的初步数据已于2018年4月促成了美国FDA对纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案的批准。此次公布的最终分析数据，中位随访时间长达9.3年，是迄今为止一线免疫检查点抑制剂联合疗法在晚期肾细胞癌领域最长的随访报告，为临床实践提供了宝贵的长期证据。
核心研究发现：长期生存与持久缓解
研究结果显示，对于IMDC中危或高危的晚期肾细胞癌患者，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案在总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和缓解持续时间（DOR）方面均展现出持续的获益：
- 总生存期（OS）： 纳武利尤单抗/伊匹木单抗组的中位OS为46.7个月（95% CI, 35.0-55.7），而舒尼替尼组为26.0个月（95% CI, 21.8-32.6），风险比（HR）为0.69（95% CI, 0.59-0.81），这意味着联合治疗组患者的生存期显著延长。
- 无进展生存期（PFS）： 联合治疗组的中位PFS为12.4个月（95% CI, 8.7-16.8），舒尼替尼组为8.5个月（95% CI, 7.0-11.1），风险比（HR）为0.73（95% CI, 0.61-0.87）。
- 缓解持续时间（DOR）： 联合治疗组的中位DOR长达82.8个月（95% CI, 54.1-NE），而舒尼替尼组为19.8个月（95% CI, 16.4-26.4），风险比（HR）为0.48（95% CI, 0.33-0.69），凸显了联合治疗带来的持久缓解。
即使在IMDC预后良好风险的患者中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案在9年时的OS也提高了13%（HR, 0.80）。尽管舒尼替尼在无进展生存期方面仍有优势，但纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一旦产生应答，其持久性则远超舒尼替尼。
在所有意向治疗（ITT）人群中，联合治疗组的中位OS为52.7个月（95% CI, 45.8-64.4），而舒尼替尼组为37.8个月（95% CI, 31.9-43.8），风险比（HR）为0.71（95% CI, 0.62-0.82）。这一生存获益在ITT人群的各个亚组中均保持一致，包括中危组和具有肉瘤样特征的患者。
联合治疗组的客观缓解率（ORR）也高于舒尼替尼组，在ITT人群中分别为39.5% vs 33.0%，在中危/高危人群中分别为42.4% vs 27.5%。在数据报告时，联合治疗组中仍有58%的ITT患者和59%的中危/高危患者保持缓解，其中80%的ITT患者和84%的中危/高危患者实现了持续完全缓解。
安全性与耐受性分析
在安全性方面，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的治疗相关不良事件（AEs）发生率为94%，其中3级或更高级别的事件发生率为49%。相比之下，舒尼替尼组的治疗相关不良事件发生率为98%，3级或更高级别的事件发生率为64%。免疫介导的不良事件（imAEs）与预期一致，主要涉及胃肠道、皮肤、甲状腺和肝脏，且大多发生在治疗早期。约31%的联合治疗组患者需要使用皮质类固醇来管理imAEs。
研究表明，联合治疗组因疾病进展而停药的患者比例（49%）远低于舒尼替尼组（68%），这进一步印证了联合治疗的长期疗效和患者依从性。
临床意义与未来展望
CheckMate-214的最终分析结果进一步巩固了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为晚期肾细胞癌一线治疗标准方案的地位。这项长达9年的随访数据，为临床医生和患者提供了强有力的证据，证明了该免疫治疗组合能够带来显著且持久的生存获益。
此外，研究还提及皮下注射型纳武利尤单抗已显示出与静脉注射型相当的临床疗效，未来有望作为纳武利尤单抗维持治疗的替代方案，为患者提供更便捷的用药选择。
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