在与癌症的斗争中，靶向药物以其精准打击癌细胞的特性，为无数患者带来了新的希望。其中，蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术作为一种前沿的靶向蛋白质降解（TPD）策略，正日益受到关注。它通过利用细胞自身的蛋白质降解机制来清除致病蛋白，展现出巨大的治疗潜力。然而，传统PROTACs的设计往往需要一个“接头”来连接靶蛋白配体和E3泛素连接酶结合部分，这不仅增加了分子量，也给药物开发带来了挑战。
PROTACs：靶向蛋白质降解的革命性策略
PROTACs是一种双功能分子，一端结合目标蛋白（POI），另一端结合E3泛素连接酶。通过这种“桥接”作用，PROTACs能够诱导目标蛋白被泛素化，进而被细胞内的蛋白酶体降解。这种机制与传统小分子抑制剂不同，它不是抑制蛋白功能，而是直接“清除”致病蛋白，因此可能克服耐药性问题。然而，连接子的存在使得PROTACs分子量较大，可能影响其药代动力学特性和口服生物利用度，并且连接子的类型和长度优化通常需要耗时耗力的反复试验。
“无接头”PROTACs：突破传统，提升疗效
近期，南方科技大学饶海与中国科学院深圳先进技术研究院房丽晶团队在《Nature Communications》上发表了一项突破性研究，挑战了传统PROTAC设计中接头的“必要性”。他们发现，通过采用基于单个氨基酸的降解信号（AATac），接头并非PROTACs的必需特征。
这项研究成功开发了无接头PROTACs，并以Pro-BA为例进行了深入验证。令人振奋的是，Pro-BA在降解EML4-ALK融合蛋白和抑制肺癌细胞生长方面，展现出优于其带有接头的PROTACs的功效。这得益于Pro-BA能够诱导靶标与E3泛素连接酶之间更强的相互作用。更重要的是，Pro-BA是一种水溶性口服降解剂，在异种移植小鼠模型中显著抑制了肿瘤生长，预示着其良好的临床应用前景。此外，研究团队还成功开发了BCR-ABL降解剂，进一步验证了这种无接头PROTAC策略在治疗白血病等多种癌症方面的广泛适用性。
新型设计范式：更小、更高效的靶向药
这项研究引入了PROTACs的全新设计范式，即通过将N-degron直接连接到各种致癌蛋白（包括EML4-ALK和BCR-ABL）的配体上，开发出无接头PROTACs。这些“最小化”的AATacs能够高效诱导多种致癌激酶的降解。通过改变N-degrons与不同配体的偶联方式，研究者开发出了一系列小分子量（约500Da）且多功能的降解剂，这使得它们更符合“类药性”的Lipinski五法则，有望促进更高效的治疗性降解剂的开发。
这种无接头PROTAC策略的成功，不仅简化了药物设计过程，降低了开发成本，更重要的是，它为开发更小、更高效、更具口服生物利用度的抗癌药提供了新的方向，有望为肺癌、白血病等多种癌症的治疗带来革命性的突破。
图1 靶向BCR-ABL的无接头降解剂的表征（摘自Nature Communications）
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参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-025-60107-7
