对于三阴性乳腺癌（TNBC）患者而言，寻找更有效、更持久的治疗方案一直是医学界的重大挑战。特别是对于PD-L1阳性的晚期或转移性三阴性乳腺癌，现有的一线治疗效果仍有提升空间。近日，一项备受瞩目的III期临床研究——ASCENT-04/KEYNOTE-D19（NCT05382286）公布了其初步结果，为这一难题带来了新的希望。
这项研究表明，戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan-hziy，商品名：拓达维/Trodelvy）联合帕博利珠单抗（Pembrolizumab，商品名：可瑞达/Keytruda）作为一线治疗，在改善PD-L1阳性晚期或转移性三阴性乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）方面，显著优于化疗联合帕博利珠单抗，有望成为新的标准治疗方案。
戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗：PFS数据亮眼
截至2025年3月3日的数据显示，在盲法独立中央评估（BICR）下，接受戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗治疗的患者（n = 221）中位PFS达到11.2个月（95% CI, 9.3-16.7），而接受化疗联合帕博利珠单抗的患者（n = 222）中位PFS为7.8个月（95% CI, 7.3-9.3）。这意味着，新联合疗法将疾病进展或死亡的风险降低了35%（HR, 0.65; 95% CI, 0.51-0.84; P < .001）。
具体来看，戈沙妥珠单抗组的6个月和12个月PFS率分别为72%（95% CI, 65%-77%）和48%（95% CI, 41%-56%）；而化疗组的相应PFS率分别为63%（95% CI, 56%-69%）和33%（95% CI, 26%-40%）。这些数据充分证明了该联合疗法在延长患者无进展生存期方面的显著优势。
波士顿丹娜-法伯癌症研究所乳腺肿瘤科主任、哈佛医学院副教授Sara M. Tolaney医学博士表示：“ASCENT-04/KEYNOTE-D19研究的结果支持戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗作为未经治疗的PD-L1阳性、局部晚期不可切除或转移性三阴性乳腺癌患者的潜在新标准治疗方案。”
填补未满足的治疗需求
既往研究显示，PD-L1阳性转移性三阴性乳腺癌患者接受化疗联合免疫检查点抑制剂治疗的中位PFS通常在7.5个月至9.7个月之间。然而，大多数患者仍会经历疾病进展，且约有一半的一线治疗患者未能接受二线治疗。这凸显了开发更有效、更持久的一线治疗方案的迫切需求，而ASCENT-04研究正是为了解决这一未满足的临床需求而设计。
严谨的临床试验设计
这项全球性、随机、III期研究纳入了未经治疗的局部晚期不可切除或转移性三阴性乳腺癌患者，其PD-L1表达通过22C3检测，联合阳性评分（CPS）达到10或更高。患者在治愈性治疗后至少6个月未接受治疗，且允许既往接受过抗PD-(L)1抑制剂治疗。
共443名患者被随机分为两组：
- 试验组（n = 221）：接受静脉注射10 mg/kg戈沙妥珠单抗（第1天和第8天）和200 mg帕博利珠单抗（第1天），每21天为一个治疗周期。
- 对照组（n = 222）：接受相同剂量和方案的帕博利珠单抗，联合化疗方案（包括90 mg/m2紫杉醇或100 mg/m2白蛋白结合型紫杉醇/Abraxane，每28天周期的第1、8、15天；或1000 mg/m2吉西他滨联合AUC 2卡铂，每21天周期的第1、8天）。
治疗持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性。所有经BICR评估疾病进展的患者，均被允许交叉至二线接受单药戈沙妥珠单抗治疗。
研究的主要终点是BICR评估的PFS，次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、安全性以及生活质量。
患者基线特征均衡，均为女性，PD-L1 CPS≥10。大多数患者为白人（两组均为63%），来自世界其他地区（两组均为62%），ECOG体力状态评分为0（试验组71%，对照组69%）。转移部位包括淋巴结、肺、骨、肝和脑等。
更多疗效数据揭示
尽管总生存期（OS）数据在报告时仍不成熟（成熟度仅为26%），但戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗组相较于化疗联合帕博利珠单抗组观察到积极的OS改善趋势，尽管对照组有较高的交叉率（43%的化疗组患者在停药后交叉接受单药戈沙妥珠单抗治疗）。试验组中位OS尚未达到（NR）（95% CI, 25.6-NR），对照组也未达到（NR）（95% CI, NR-NR）。OS的风险比为0.89（95% CI, 0.62-1.29）。
在客观缓解率（ORR）方面，戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗组达到60%（95% CI, 52.9%-66.3%），而化疗联合帕博利珠单抗组为53%（95% CI, 46.4%-59.9%）。试验组有13%的患者达到完全缓解（CR），47%达到部分缓解（PR）；对照组CR和PR率分别为8%和45%。
值得注意的是，试验组的中位缓解持续时间（DOR）为16.5个月（95% CI, 12.7-19.5），显著长于化疗组的9.2个月（95% CI, 7.6-11.3）。
安全性概览
两组患者均有超过99%的患者出现任何级别的治疗相关不良事件（TEAEs），其中3级或更高级别的TEAEs在试验组和对照组中分别为71%和70%。试验组的严重不良事件（SAEs）发生率为38%，对照组为31%。
在戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗组，TEAEs导致35%的患者剂量减少，77%的患者治疗中断；12%的患者因TEAEs停药，3%的患者因TEAEs死亡（其中3例死亡与治疗相关）。相比之下，化疗组TEAEs导致44%的患者剂量减少，74%的患者治疗中断；31%的患者停药，3%的患者死亡（其中1例死亡与治疗相关）。
Tolaney博士指出：“总体而言，戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗的安全性与两种药物各自已知的安全性特征一致。虽然试验组的SAEs发生率略高，但导致剂量减少或治疗中断的TEAEs发生率反而更低。”
临床意义与展望
埃默里大学医学院血液学和医学肿瘤学系教授、乳腺医学肿瘤学联合主任Jane L. Meisel医学博士评论道：“我认为这确实是可能改变临床实践的数据。我们已经在之前的研究中看到戈沙妥珠单抗在转移性三阴性乳腺癌患者后期治疗中的出色表现。现在，看到它与帕博利珠单抗联合使用，并与化疗联合帕博利珠单抗进行比较，为患者带来了统计学和临床意义上的显著益处，我认为这确实改变了这一亚组的治疗格局。”
她补充说：“这非常令人兴奋，我期待着它能进入临床实践。好的一点是，作为临床医生，我们很多人都曾大量使用过这两种药物——戈沙妥珠单抗和帕博利珠单抗——因此，没有发现额外的毒性，这将有助于人们习惯使用它，并在它进入临床后感到舒适。”
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披露: Tolaney未显示披露信息。
参考文献
Tolaney SM, de Azambuja E, Kalinsky K, et al. Sacituzumab govitecan (SG) + pembrolizumab (pembro) vs chemotherapy (chemo) + pembro in previously untreated PD-L1–positive advanced triple-negative breast cancer (TNBC): Primary results from the randomized phase 3 ASCENT-04/KEYNOTE-D19 study. J Clin Oncol. 2025;43(suppl 17):LBA109. doi:10.1200/JCO.2025.43.17_suppl.LBA109
