胃癌（GC）作为全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其治疗进展备受关注。近年来，免疫检查点阻断疗法为包括胃癌在内的多种癌症带来了新的治疗希望。然而，免疫疗法在胃癌患者中的疗效差异较大，仍有提升空间。深入探索胃癌发生发展的分子机制，以及如何增强抗肿瘤免疫反应，对于开发更有效的治疗策略至关重要。
一项发表在《Advanced Science》杂志上的最新研究，由徐州医科大学基础医学院的裴冬生团队完成，为胃癌的潜在治疗靶点提供了新的视角。该研究深入探讨了癌症高甲基化基因1（HIC1）在胃癌中的作用及其与抗肿瘤免疫反应的关系。
HIC1在胃癌中表达下调与不良预后相关
研究发现，HIC1基因在胃癌组织中显著下调，且这种低表达状态与患者较差的预后密切相关。这提示HIC1可能在胃癌的发生和发展过程中扮演着抑癌基因的角色。
HIC1通过促进细胞焦亡抑制肿瘤进展
细胞焦亡（Pyroptosis）是一种程序性细胞死亡方式，与细胞凋亡（Apoptosis）不同，它通常伴随炎症反应，被认为是诱导有效抗肿瘤免疫的关键机制之一。该研究发现，过表达HIC1能够显著促进胃癌细胞发生细胞焦亡。
进一步的机制研究揭示，Gasdermin D（GSDMD）是执行细胞焦亡的关键蛋白，而HIC1能够在其转录水平上激活GSDMD的表达。GSDMD被激活后，其N端区域会裂解并在细胞膜上形成孔洞，最终导致细胞焦亡并释放炎症因子，从而可能引发更强的免疫反应。
增强CD8+ T细胞浸润，对抗免疫逃逸
CD8+ T细胞是细胞免疫中的重要组成部分，负责识别并杀伤肿瘤细胞。研究发现，HIC1的过表达能够显著增强CD8+ T细胞在肿瘤微环境中的浸润。这意味着HIC1不仅直接诱导肿瘤细胞死亡（通过焦亡），还能通过改善肿瘤微环境，吸引并激活免疫细胞，从而更有效地对抗肿瘤的免疫逃逸。
HIC1与PD-L1抗体联用的协同潜力
考虑到HIC1在增强抗肿瘤免疫中的作用，研究人员进一步探索了HIC1与免疫检查点抑制剂联合应用的潜力。结果显示，HIC1的过表达与PD-L1抗体联合使用时，在胃癌治疗中表现出协同治疗作用，提示靶向HIC1可能增强现有免疫疗法的效果。
此外，研究还探讨了HIC1的调控机制，发现c-Jun激活结构域结合蛋白1（Jab1）能够介导HIC1的泛素化和蛋白酶体降解，这为通过抑制Jab1来稳定HIC1提供了理论基础。
图1（图源自Advanced Science）
结论与展望：HIC1作为胃癌免疫治疗新靶点
这项研究深入阐明了HIC1在胃癌进展和抗肿瘤免疫中的关键作用，揭示了HIC1通过激活GSDMD诱导细胞焦亡并促进CD8+ T细胞浸润的机制。这些发现不仅加深了我们对胃癌复杂生物学的理解，更强调了HIC1作为胃癌潜在免疫治疗靶点的巨大潜力。
对于正在与胃癌抗争的患者而言，了解这些最新的临床研究进展和潜在的靶向治疗、免疫疗法策略至关重要。及时获取可靠的药物信息和诊疗指南，有助于患者和家属做出更明智的治疗选择。如果您对海外已上市的创新靶向药或抗癌药代购服务感兴趣，或者希望通过AI问诊服务了解更多个性化信息，可以探索相关的专业平台。
未来，针对HIC1或其相关通路的靶向策略，有望与现有免疫疗法结合，为胃癌患者带来更有效的治疗方案。
