脑膜转移（Leptomeningeal Disease, LMD）是指癌细胞扩散至覆盖大脑和脊髓的软脑膜（蛛网膜、软脑膜）及脑脊液。在实体瘤中，LMD的发生率约为5%至10%，其中乳腺癌、肺癌和黑色素瘤的发生率较高。尽管癌症治疗取得了进展，但LMD患者的预后仍然较差，未经治疗的中位生存期仅为1.5个月，接受治疗后也仅为2至3个月。
本研究回顾性分析了某单一机构在五年内收治的64例实体瘤LMD患者，这些患者的原发肿瘤类型包含在诊断特异性分级预后评估（Diagnosis-Specific Graded Prognostic Assessment, DS-GPA）工具所涵盖的范围内。研究收集了患者特征、治疗方案和总生存期（Overall Survival, OS）数据，并进行了统计分析。
研究结果显示，这64例LMD患者的中位OS为2.6个月，不同癌症类型之间没有统计学上的显著差异。尽管未达到统计学意义，但在样本量相对较大的乳腺癌和肺癌队列中，DS-GPA评分较高的患者倾向于拥有更长的生存期。此外，影像学显示LMD局限于单一区域（大脑、小脑、脊柱或颅神经）且仅接受全身化疗的患者，其生存期也相对较长。
研究认为，DS-GPA工具对于LMD的预后评估具有潜力，如果能结合影像学表现和化疗特征，其预测能力可能会进一步增强。未来需要更大规模、多中心的研究来验证其预后价值。
脑膜转移（LMD）的背景信息
脑膜转移（LMD）是恶性肿瘤的一种严重并发症，指癌细胞侵犯软脑膜和脑脊液。其在实体瘤中的实际发生率可能被低估，常见于乳腺癌（12%-35%）、肺癌（10%-26%）、黑色素瘤（5%-25%）、胃肠道肿瘤（4%-14%）以及原发灶不明的癌症（1%-7%）。随着癌症诊断和治疗技术的进步，患者生存期延长，LMD的发生率和患病率也随之增加。LMD的症状取决于病变累及的部位，常见表现包括头痛、颈部或背部疼痛伴神经根放射痛、肢体无力、癫痫发作和精神状态改变等。LMD的诊断通常依赖于头颅/脊髓MRI检查和/或脑脊液分析。
尽管癌症治疗不断发展，LMD的预后依然严峻，未经治疗的中位生存期约1.5个月，接受治疗后约2至3个月。既往研究通过单因素分析识别出一些影响LMD患者生存的因素，但在多因素分析中，仅少数因素具有统计学意义，且不同研究结果存在差异。一些与生存期延长相关的独立预后因素包括女性、出现神经系统症状至就诊时间较长、原发肿瘤诊断至LMD诊断间隔时间较长以及接受全身化疗。相反，与预后较差相关的因素包括体能状态差（ECOG评分2-4分或KPS评分<60分）、MRI证实的大范围LMD、脑脊液蛋白水平升高（≥112 mg/dL）以及大脑软脑膜受累。在诊断时准确评估预后对于决定采取积极的抗肿瘤治疗还是最佳支持治疗至关重要。目前已有针对脑转移瘤的预后评分系统，但LMD尚缺乏标准的预后评分工具。
分级预后评估（GPA）工具最初用于脑转移瘤的预后评估，后于2012年更新为诊断特异性DS-GPA评分系统。DS-GPA是一个经过验证的工具，广泛用于预测肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肾细胞癌和胃肠道肿瘤脑转移患者的中位生存期。它针对不同癌症类型，结合了年龄、KPS评分、颅外转移情况和脑转移瘤数量等经过验证的预后因素。DS-GPA工具通过标准化的患者个体化预后评估，帮助临床医生预测脑转移瘤患者的预后并制定治疗决策。
鉴于LMD缺乏标准的预后评分系统，本研究旨在评估DS-GPA工具以及其他分子和治疗变量在LMD预后评估中的价值。
研究方法概述
本研究回顾性分析了某单一机构在五年内（2012-2017年）诊断为LMD并接受治疗的82例成年患者的电子病历。其中64例患者的原发肿瘤类型属于DS-GPA涵盖的范围，包括肺癌（小细胞肺癌和非小细胞肺癌）、黑色素瘤、肾细胞癌、乳腺癌或胃肠道肿瘤，这些患者被纳入分析。研究获得了当地机构审查委员会的批准。
研究收集了每位患者的人口学特征、肿瘤特征、LMD治疗方案和生存数据。同时收集了患者在诊断LMD时或诊断前2个月内的KPS评分，如果仅有ECOG评分，则转换为KPS评分。LMD类型根据脑脊液细胞学是否阳性定义为微观型，根据MRI是否显示可见病灶定义为大体型。弥漫性LMD定义为LMD累及两个或更多区域：大脑、小脑、脊柱或颅神经。根据癌症类型，使用癌症特异性计算器计算每位患者的DS-GPA评分。乳腺癌患者根据分子分型进行分类：Luminal A型（高ER阳性、PR阳性、HER2阴性）、Luminal B型（ER阳性、PR阳性或阴性、HER2阳性）、三阴性（ER、PR、HER2均阴性）和HER2阳性型（ER、PR阴性、HER2阳性）。
研究使用描述性统计、Log-rank检验和Cox比例风险回归模型进行统计分析。总生存期（OS）定义为从LMD诊断到死亡的时间。由于所有患者在随访期内均死亡，因此没有患者被截尾。
研究结果：DS-GPA的趋势与治疗方式的影响
所有64例患者从LMD诊断算起的中位OS为2.6个月（四分位距IQR：1.1-6.2个月）。不同原发癌症类型之间的OS没有统计学上的显著差异。
尽管差异未达到统计学显著性（α=0.05），但在样本量相对较大的乳腺癌和肺癌队列中，DS-GPA评分似乎能够区分不同评分组的生存期（P值分别为0.10和0.08）。在乳腺癌队列中，随着GPA评分的增加，中位生存期有所改善：评分0-2分的患者中位OS不足2个月，评分2.5-3分的患者中位OS为4.1个月，评分3.5分或更高的患者中位OS为8.6个月。在肺癌队列中，包括9例小细胞肺癌和16例非小细胞肺癌患者。中位OS随GPA评分升高而改善：评分0-1分的患者为1.1个月，评分1.5-2分的患者为3.8个月，评分最高的患者为8.6个月。由于黑色素瘤、胃肠道肿瘤和肾细胞癌患者样本量较小或DS-GPA评分缺乏变异性，未能评估DS-GPA亚组间的生存差异。
在乳腺癌患者中，Luminal B型（ER阳性、PR阳性/阴性、HER2阳性）患者的中位生存期最长（8.6个月），其次是HER2阳性型（3.9个月），尽管不同乳腺癌亚型之间的OS差异没有统计学意义。在非小细胞肺癌患者中，9例中有8例EGFR突变检测阴性，8例ALK易位和ROS1融合检测阴性。
未发生弥漫性LMD的患者以及仅接受全身化疗（而非鞘内化疗联合或不联合全身化疗）的患者，其生存期显著延长（P值分别为0.03和0.004）。这两种关联在按癌症类型分层后仍然具有统计学意义（P值分别为0.048和0.03）。性别、LMD类型（大体型、微观型、两者兼有）、LMD位置（大脑、小脑、脊柱）以及放疗类型与生存期无关。
讨论：DS-GPA的潜力与治疗策略的思考
DS-GPA工具通过对特定癌症类型的预后因素进行评分，将脑转移瘤患者划分为不同的DS-GPA亚组，并已验证了各亚组的特定生存期。DS-GPA评分4分代表最佳预后，而0分代表最差预后。本研究发现，在实体瘤LMD患者中，不同DS-GPA亚组之间的OS没有统计学上的显著差异。然而，在样本量充足的癌症类型中，观察到生存期随DS-GPA评分增加而延长的趋势。这表明DS-GPA工具可能对LMD的预后评估有效，但由于LMD总体生存期极短，需要更大规模的队列研究才能准确区分不同生存组。
本研究所有患者从LMD诊断算起的中位OS为2.6个月，不同原发肿瘤类型之间的生存期没有统计学差异。历史上，乳腺癌LMD患者的生存期通常优于其他癌症。然而，本研究结果与一些较新的研究一致，这些研究表明，更有效的全身治疗和更好的体能状态可能比原发肿瘤部位或生物学特性本身更能改善乳腺癌患者的生存。同样，有研究表明，全身化疗可以抵消肺癌和黑色素瘤LMD预后较差的影响。本研究人群相对较新（2012-2017年），现代治疗的进步，特别是对中枢神经系统（CNS）活性更好的疗法（即使对于非乳腺癌），可能是导致不同原发肿瘤生存期差异不显著的原因。然而，胃肠道和肾细胞癌亚组样本量小也可能影响了结果。
乳腺癌的治疗和预后取决于分子亚型。根据DS-GPA，Luminal B型乳腺癌脑转移患者具有生存优势，其次是HER2阳性型。本研究的LMD队列也显示了类似的模式。在LMD合并乳腺癌患者中，HR阳性/阴性且HER2阳性患者的中位OS最长（4.6-5.2个月），其次是HR阳性且HER2阴性患者（3.7-3.9个月），而三阴性（HR阴性且HER2阴性）患者的生存期最差（2.2-2.5个月）。这种亚型间生存差异可能归因于多种HER2靶向全身药物的可用性和疗效，这些药物具有更好的血脑屏障穿透能力，因此在治疗LMD患者方面更有效。除了全身性HER2靶向药物，鞘内注射曲妥珠单抗（单独或联合使用）也显示能将中位生存期提高至13.5个月。在本研究中，所有乳腺癌患者从LMD诊断算起的中位OS为2.9个月。尽管未达到统计学意义，但Luminal B型（ER阳性、PR阳性/阴性、HER2阳性）患者有生存期延长的趋势（8.6个月），其次是HER2阳性型（3.9个月），这支持了乳腺癌亚型在LMD预后中的相似差异。那些有靶向治疗选择的癌症类型通常能得到更有效的治疗。
转移性非小细胞肺癌的治疗取得了显著进展，出现了针对EGFR、ALK和ROS1等靶点的创新疗法。肺癌LMD患者的中位OS约为3个月，但在具有可靶向分子改变的患者中则显著延长。例如，EGFR突变阳性的肺癌LMD患者接受CNS渗透性EGFR抑制剂治疗后，中位OS可达11至18个月。ALK阳性肺癌患者接受ALK抑制剂色瑞替尼治疗后，中位OS为7.2个月。在本研究中，所有肺癌患者的中位OS为2.1个月。在接受EGFR、ALK和ROS1改变检测的患者中，只有1例EGFR突变阳性，但该患者生存期不足1个月。由于缺乏具有可靶向改变的患者，本研究未能评估这些患者与无靶向改变患者之间的OS差异。未来需要进一步研究以了解可靶向改变在肺癌LMD预后中的意义。
未发生弥漫性LMD的患者中位生存期显著延长（P=0.03），这支持了较低的LMD负荷与改善的预后相关，与既往研究中脑脊液蛋白、临床神经病变和MRI显示的大体病灶与生存期缩短相关的结果一致。在评估化疗途径时，事后配对比较显示，仅接受全身化疗的患者比接受鞘内化疗联合或不联合全身化疗的患者生存期显著延长。最重要的发现是，鞘内化疗并未带来更好的生存期。这些结果与既往研究一致，表明鞘内化疗（特别是在乳腺癌中）没有神经系统反应或生存获益，突显了其争议性作用。
对于所有实体瘤，全身化疗联合受累区域放疗与全身化疗联合受累区域放疗再加鞘内化疗相比，前者疗效相当但毒性较低。类似地，另一项针对血液肿瘤和实体瘤患者的研究显示，接受全身化疗（无论是单一疗法还是联合疗法）的患者比接受其他治疗方式或仅接受最佳支持治疗的患者中位OS更长。全身化疗的优越结果可能得益于更现代疗法更好的CNS渗透性和活性，以及对全身疾病的有效控制。鞘内化疗未能带来显著获益可能由于鞘内给药药物选择有限、药物难以渗透到软脑膜肿瘤深层以及脑脊液流梗阻导致药物分布不均。
在本研究中，性别、LMD类型、LMD位置和放疗类型对OS没有显著影响。尽管一项研究将女性确定为独立的生存期阳性预测因素（与原发肿瘤类型无关），但该研究中选择积极治疗的女性比例高于男性可能混淆了结果，因为其他研究未能显示性别是预后因素。既往研究显示大体型LMD患者生存期较差，但本研究未显示此结果，可能由于仅有微观病灶的患者数量较少。LMD沿颅脊轴的位置对生存期没有影响，尽管另一项研究发现大脑软脑膜的临床受累是生存期的负面预测因素，这可能更多是由于临床症状提示的较高LMD负荷，而非LMD位置本身。本研究大多数患者接受了全脑放疗，部分联合受累脊柱的局部外照射放疗（EBRT），接受全脑脊髓放疗、局部EBRT或立体定向放疗的患者之间没有生存差异。尽管有28例患者的放疗数据缺失，但这与既往研究结果一致，即任何形式的放疗都比仅接受最佳支持治疗能改善生存期。
本研究的主要局限性包括：（1）样本量小，特别是在黑色素瘤、胃肠道肿瘤和肾细胞癌中，难以评估DS-GPA的价值；（2）大多数患者未接受任何途径的化疗（67.7%）；（3）28例患者（43.8%）的放疗细节缺失；（4）潜在的选择偏倚，可能仅对体能状态良好且预期预后较好的患者提供了治疗，这可能影响了生存结果；（5）单中心回顾性研究限制了研究结果的普遍性，因为本机构的患者人群特征、诊断和治疗实践可能与其他机构不同。
结论：DS-GPA的未来方向与靶向药的重要性
DS-GPA作为区分乳腺癌和肺癌LMD队列预后差异的工具，显示出潜在的应用前景。未来需要更大规模、多中心、纳入现代治疗方案的患者队列研究，以确定DS-GPA是否能准确预测LMD的生存期，以及纳入疾病负荷和全身化疗信息是否能进一步提高其准确性。
对于面临脑膜转移等复杂病情的癌症患者来说，了解最新的研究进展和治疗方案至关重要。特别是针对特定基因突变或靶点的靶向药物，在改善部分患者预后方面展现出巨大潜力。然而，许多创新靶向药可能尚未在国内上市，或价格昂贵。
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