引言
RAS-MAPK信号通路是许多实体瘤发生发展的关键驱动因素。针对这一通路的靶向治疗一直是癌症研究的前沿领域。然而，现有的靶向药物，如针对MEK的曲美替尼（trametinib）、针对RAF的tovorafenib，或同时作用于RAF和MEK的avutometinib，普遍面临肿瘤产生耐药性以及剂量限制性毒性等难题，这极大地限制了它们的临床疗效。为了克服这些挑战，科学家们正在积极探索全新的治疗策略。
近期，《Cancer Discovery》杂志上发表的一项由Ryan团队完成的突破性研究，报道了一种名为NST-628的新型非降解型分子胶药物。这款药物通过一种独特的机制发挥作用：它能够同时结合RAF和MEK激酶，从而稳定RAF-MEK的非活性复合物，有效阻断RAF介导的MEK磷酸化以及下游信号的激活。
NST-628的独特优势与临床前研究亮点
与传统的激酶抑制剂不同，NST-628的分子胶机制使其能够覆盖所有RAF亚型（包括激活态和失活态），并能抑制RAF异源二聚体的形成。这意味着它能够更全面地阻断RAS-MAPK通路信号，从而降低因旁路激活而导致耐药的风险。
临床前研究结果令人振奋：
- 体外实验：在针对RAS/RAF突变肿瘤细胞的体外实验中，NST-628展现出比曲美替尼、avutometinib等现有药物更为显著的抑制效力。
- 体内模型：在细胞系来源（CDX）和患者来源（PDX）的小鼠移植瘤模型中，NST-628单药治疗显示出更优越的疗效和更好的耐受性。
- 脑转移治疗潜力：值得关注的是，在脑转移黑色素瘤模型中，NST-628表现出比tovorafenib等中枢活性药物更好的中枢渗透性和靶向活性，预示着其在治疗脑转移瘤方面的巨大潜力。
- 联合治疗协同效应：研究还发现，NST-628与KRAS G12C突变抑制剂（如索托拉西布，sotorasib）联用时，能够协同抑制磷酸化ERK信号，显著增强KRAS突变肿瘤的消退效果。
这项研究首次将分子胶技术应用于RAS-MAPK通路的多节点协同靶向，通过调控蛋白质结构而非单纯抑制酶活性，成功突破了传统靶向药物的局限性。NST-628展现出广谱性、高效性以及潜在的低毒性优势。
临床进展与未来展望
目前，NST-628已进入针对RAS/RAF突变实体瘤的首个人体临床试验（NCT06326411）。如果临床试验能够成功验证其在临床患者中的疗效和安全性，NST-628有望成为克服现有药物耐药、治疗脑转移以及未来联合靶向治疗策略中的核心药物，为实体瘤的治疗带来全新的范式。
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