肝细胞癌（HCC）作为最常见的肝癌类型，是全球癌症相关死亡的主要原因之一。其高死亡率很大程度上源于晚期诊断、高转移和复发率。尽管手术技术不断进步，但对于晚期或转移性HCC患者，临床治愈仍是巨大挑战。因此，深入研究HCC进展的分子机制，发现新的治疗靶点，对于改善患者预后至关重要。
近日，一项发表在《Advanced Science》杂志上的重要研究，由华中科技大学的陈孝平、张必翔和Liao Zhibin等团队共同完成，揭示了跨膜卷曲螺旋结构域3（TMCO3）在肝细胞癌进展中的关键作用。该研究利用先进的甲基化RNA免疫沉淀测序（MeRIP-seq）和RNA测序（RNA-seq）技术，筛选并验证了m6A修饰水平较高的TMCO3分子在HCC中的致癌潜力。
研究进一步深入探讨了TMCO3的调控机制，发现m6A去甲基化酶AlkB同源物5（ALKBH5）能够影响TMCO3的m6A修饰水平，而胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白2（IGF2BP2）则能识别并稳定TMCO3 mRNA，共同调控其表达。
PI3K/AKT信号通路是细胞生长、增殖和存活的关键通路，在多种癌症中异常激活。AKT的激活需要其从细胞质转移到细胞膜，并经过PDK1和mTORC2等激酶的磷酸化。令人关注的是，该研究发现TMCO3能够显著促进AKT向细胞膜的转位和聚集，并在细胞因子刺激下增强AKT的活化。进一步研究锁定TMCO3上的第85位丝氨酸残基，发现该位点的突变直接影响AKT的活性和膜转位能力，表明TMCO3可能通过这一位点调控AKT。
图1（图源自Advanced Science ）
通过构建原位治疗模型和流体动力尾静脉注射模型等体内实验，研究团队进一步有力地验证了TMCO3在肝细胞癌中的致癌作用，并证明靶向抑制TMCO3能够抑制肿瘤生长和AKT活性。
总而言之，这项开创性研究首次揭示了TMCO3在肝细胞癌中的高表达及其通过m6A修饰调控的机制。更重要的是，研究明确了TMCO3通过促进AKT膜转位和磷酸化来激活PI3K/AKT通路，从而驱动肿瘤进展。这些发现不仅将TMCO3鉴定为肝细胞癌的一个潜在新型生物标志物，也提示TMCO3可能成为肝细胞癌，特别是针对AKT通路进行靶向治疗的新靶点。
对于正在寻求肝细胞癌治疗方案的患者，了解最新的研究进展固然重要，同时也可以关注已有的靶向治疗药物。获取海外新药或仿制药有时是患者的选择之一，例如通过海外靶向药代购服务来了解和获取合适的药品。此外，患者还可以利用AI问诊服务进行初步咨询，并在抗癌资讯平台获取药物信息、诊疗指南等专业内容。
参考消息：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202504187
