脓毒症，这一由感染引发的宿主反应失调，可导致危及生命的器官功能障碍。作为脓毒症的严重亚型，脓毒性休克更是伴随循环系统及细胞/代谢的严重异常，显著推高患者的死亡率。据全球数据估算，2017年全球脓毒症相关死亡人数高达1100万，占当年总死亡人数的近20%，其带来的经济负担同样巨大。
脓毒症患者的病理生理机制极为复杂，其中免疫功能的紊乱和炎症失衡是导致患者死亡的关键因素。近年来，一种特殊的免疫球蛋白制剂——富含IgM的强化免疫球蛋白（例如Pentaglobin），因其独特的免疫调节特性，正被视为脓毒症管理的新方向，为解决免疫调节难题提供了新的突破口。深入理解IgM在脓毒症发生发展中的动态变化及其作用机制，对于精准识别适合治疗的患者群体、把握最佳治疗时机、从而指导临床实践具有深远意义。
科学基础：IgM在脓毒症中的关键作用
在脓毒症错综复杂的病理生理过程中，IgM作为免疫防御体系中的重要组成部分，不仅承担着维持免疫稳态的核心功能，还具备直接对抗感染的多重生物学活性。这正是富含IgM制剂在脓毒症精准管理中发挥独特价值的科学基础。具体而言，在脓毒症管理中使用IgM制剂的合理性主要体现在以下几个方面：
- IgM水平下降与免疫抑制： 脓毒症患者在病程中常出现多种免疫学改变，包括全身性炎症反应、补体系统消耗、中性粒细胞功能缺陷以及IgM等血清免疫球蛋白水平的降低，这些因素最终可能导致免疫抑制状态。
- IgM的抗菌与清除特性： IgM的促吞噬活性比IgG强约100倍。其多反应性以及清除凋亡细胞的能力尤为突出。研究还发现，在抗生素治疗可能引发内毒素大量释放的时期，IgM具有显著的保护作用和抗菌效应。
- IgM水平与脓毒症预后： 多项研究表明，IgM水平的特异性变化与脓毒症患者的预后密切相关。IgM水平的持续下降会增加患者发生脓毒性休克和死亡的风险。
精准应用：谁能从富含IgM IVIG中获益？何时使用？
基于IgM在脓毒症免疫稳态调控中的核心地位及其与临床预后的关联，将这些免疫机制转化为临床干预策略的关键在于——如何精准地确定哪些患者最可能从IgM制剂中获益，以及何时是最佳的给药时机。临床经验和专家建议为我们提供了指导：
对于那些已经接受了早期复苏和抗生素治疗，但临床状况仍未改善，例如血管升压药需求持续增加或无法减少，并且仍然存在至少两个器官功能障碍的患者，应考虑使用富含IgM的免疫球蛋白治疗。特别是对于IgM水平极低（通常定义为≤40-80 mg/dL）的患者，建议立即启动治疗。
关于给药时机，强调应尽早开始富含IgM的IVIG治疗，以便在感染早期发挥抗感染作用。一般不建议在脓毒症发生48小时后才开始使用。
表1 建议使用富含IgM的制剂治疗的目标患者及给药时机6
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注释和概念 |
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严重性 |
早期复苏/治疗后持续存在脓毒性休克或严重脓毒症伴> 2个器官功能障碍 |
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时机 |
尽可能早治疗，如果在脓毒症的前8小时内开始治疗，预计效果最佳 |
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不建议延迟至48小时开始治疗。 |
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目标群体/获益概率最高的人群 |
外科腹部感染（腹膜炎）患者，推测为革兰氏阴性细菌感染 |
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脑膜炎球菌脓毒症 毒性休克综合征 脾切除后凶险性感染 坏死性筋膜炎 |
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剂量（80 kg） |
前6小时50 mL/h（15 g），随后72小时15 mL/h（54 g），每日重新评估 |
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排除 |
常设不复苏指令或治疗限制，无法治愈的转移性恶性疾病，因血液系统恶性肿瘤导致的中性粒细胞减少，以及根据产品特性概要 |
循证医学：富含IgM强化免疫球蛋白的临床价值验证
富含IgM强化免疫球蛋白在脓毒症管理中的精准干预价值，已通过多项高质量的循证医学研究得到进一步验证。这些研究结果显示，富含IgM的强化免疫球蛋白在治疗脓毒症和脓毒性休克中带来了多重临床获益。
富含IgM的IVIG在治疗脓毒症和脓毒性休克方面优于普通IVIG
一项纳入31项随机对照临床试验（RCT）、共计6276例脓毒症患者的Meta分析显示，免疫球蛋白治疗（包括标准静脉注射用免疫球蛋白IVIG和富含IgM的IVIG）总体上能够降低患者死亡率（RR = 0.86, 95% CI: 0.77 ~ 0.95, P= 0.005）、缩短住院时间（MD：-4.46, 95% CI: – 6.35 ~ – 2.57, P= 0.00001）并改善APACHE II评分（MD：-1.65, 95% CI: – 2.89 ~ – 0.63, P= 0.001）。更重要的是，富含IgM的IVIG显示出更显著的疗效 (RR=0.55, 95% CI: 0.40−0.76；P= 0.0003)，而标准IVIG与对照组相比疗效差异不显著（RR=0.91, 95% CI: 0.81 ~ 1.02, P= 0.10）。研究结论强调，IVIG在成人及婴幼儿脓毒症治疗中能降低死亡风险、缩短住院时间并改善APACHE II评分，且富含IgM的IVIG效果更为突出。
图1 a全因死亡率森林图（31项RCT，n=6276）；b住院时间森林图（7项比较性研究，n=293）。c APACHE II评分森林图（5项RCT，n=775）
富含IgM的IVIG作为辅助治疗可显著提高脓毒症/脓毒性休克患者生存率
一项前瞻性、随机、双盲、对照研究纳入56例因腹腔内感染导致严重脓毒症和脓毒性休克的患者。这些患者在症状出现后24小时内入住ICU，并被随机分组接受富含IgM的IVIG（Pentaglobin）或等量人白蛋白治疗。结果显示，与接受抗生素加白蛋白治疗的患者相比，接受抗生素加富含IgM的IVIG治疗的患者死亡率更低（P = 0.06）。这提示富含IgM的IVIG联合适当抗生素治疗可以提高腹腔脓毒症手术患者的生存率。
图2 两组死亡率对比
另一项回顾性研究分析了168例脓毒性休克患者的数据，其中92例（54.8%）在休克发生后24小时内接受了富含IgM的IVIG辅助治疗。研究发现，与未接受强化免疫球蛋白治疗的患者相比，接受富含IgM的IVIG治疗的患者30天死亡率降低了21.1%（P<0.05）。经过多变量校正和倾向评分分析均证实，富含IgM的IVIG辅助治疗与脓毒性休克发作后30天累积生存率的提升显著相关。
图3 接受与未接受富含IgM的IVIG患者30天累积生存率
富含IgM的IVIG可显著降低脓毒症和脓毒性休克患者的死亡率
一项包含27项RCT、共计2202例脓毒症/脓毒性休克患者的Meta分析结果显示，富含IgM的IVIG能够显著降低全因死亡风险（RR = 0.66，95% CI为0.51–0.84，P≤0.0009），且与仅含IgG的制剂相比，这种降低趋势更为明显（RR = 0.85，95% CI为0.73–0.99，P≤0.04）。这表明，富含IgM的IVIG可使脓毒症和脓毒性休克患者的死亡风险降低34%。
图4 脓毒症/脓毒性休克患者接受不同类型免疫球蛋白治疗的全因死亡率森林图
另一项纳入19项研究、涉及1530例脓毒症/脓毒性休克患者的Meta分析也得出相似结论：使用富含IgM的IVIG可以降低脓毒症患者的死亡风险（RR 0.60；95%CI 0.52-0.69，I²=0%）。这项分析提示，富含IgM的IVIG可使脓毒症/脓毒性休克患者的死亡风险降低40%。
图5 富含IgM的IVIG对脓毒症成人患者死亡率总体影响的森林图
临床决策优化：从证据到实践的转化
尽管循证医学证据为富含IgM的IVIG在脓毒症管理中的价值提供了坚实支持，但如何将这些研究结论有效地应用于临床实践，仍需要结构化的决策框架。以下将从优化治疗时机和应用风险评估工具两个角度，探讨临床决策路径。
尽早治疗：早期使用富含IgM的IVIG与死亡率降低相关
一项回顾性研究分析了129例接受富含IgM的IVIG治疗的严重脓毒症/脓毒性休克成年患者的病历资料。结果显示，32%的患者在ICU住院期间死亡。存活患者接受富含IgM的IVIG治疗的时间显著早于死亡患者（平均23小时 vs 63小时，P < 0.05）。研究发现，富含IgM的IVIG给药延迟是ICU住院期间死亡风险的显著预测因子（每延迟1小时的OR 1.007；P < 0.01；99%CI 1.001-1.010），且这种关联独立于其他变量。这有力地支持了在严重脓毒症和/或脓毒性休克的早期阶段使用富含IgM的IVIG，治疗效果更佳。
图6 存活和死亡患者接受富含IgM的IVIG的时间（h）
另一项回顾性分析纳入355例脓毒性休克患者的数据，其中107例（30%）死亡。研究发现，存活患者接受富含IgM的IVIG的给药时间早于死亡患者（中位延迟12小时 vs 14小时）。从入院到给药的延迟时间与ICU死亡率独立相关（每延迟1小时OR 1.0055，95%CI1.003-1.009，P<0.001），并且这种关联不依赖于患者的简化急性生理学评分II（SAPS II）、Murray肺损伤评分（LIS）、是否存在多重耐药（MDR）/真菌病原体阳性培养结果或脓毒性休克发生时间。这提示，无论脓毒性休克由何种病原体引起（包括MDR病原体），早期给予富含IgM的IVIG均与降低ICU死亡率相关。
图7 多变量Logistic回归模型：针对全体患者群体，展示富含IgM的IVIG给药延迟对ICU内死亡概率的影响（实线），并校正至中位SAPS II评分、SOFA D1评分及无真菌感染状态，95%CI以灰色区域表示（左图）。针对MDR阳性患者，校正至SAPS II评分中位数后进行对比（右图）。
利用TO-PIRO评分指导富含IgM的IVIG的使用
为了更好地指导富含IgM的IVIG在脓毒症/脓毒性休克患者中的应用，以期在早期治疗中获得最佳效果，临床实践中提出了TO-PIRO评分系统（表2）。该评分系统综合评估患者的易感因素（Predisposition, P）、感染损伤（Insult, I）、宿主反应（Response, R）和器官功能障碍（Organ, O），并结合治疗时机（Timing, T）来指导用药。
- TO-PIRO评分<5分： 富含IgM的IVIG的获益尚不明确，需要根据临床指南进行个体化评估。
- TO-PIRO评分6-10分： 提示富含IgM的IVIG可能具有潜在获益，建议在抗生素治疗启动后、感染确认24小时内使用。
- TO-PIRO评分≥10分： 强烈推荐在感染确认后6小时内使用富含IgM的IVIG，因为在这种情况下，治疗可能显著降低死亡风险。
表2 TO-PIRO评分标准
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条目 |
标准（分值） |
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倾向（Predisposition） |
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损伤（Insult） |
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反应（Response） |
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器官（Organ） |
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总结
富含IgM的强化免疫球蛋白（如Pentaglobin）凭借其独特的免疫调节特性，正日益成为脓毒症精准管理的重要策略。多项临床研究提供了坚实的循证医学证据，验证了其在改善脓毒症/脓毒性休克患者预后方面的多重获益，包括显著提高生存率和降低死亡风险。临床实践的优化路径强调了富含IgM强化免疫球蛋白应尽早应用，并且可以结合TO-PIRO评分系统进行个体化用药指导。综上所述，基于对IgM免疫调节机制的理解，结合动态评估工具的应用，富含IgM的强化免疫球蛋白为脓毒症的精准管理提供了从理论基础到临床实践的全方位解决方案。
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