Adavosertib (AZD1775)在子宫浆液性癌治疗中的探索：ADAGIO临床研究深度解析
子宫浆液性癌是一种侵袭性强的子宫内膜癌亚型，尤其在复发或转移后，治疗选择有限，预后较差。寻找新的有效治疗手段是临床研究的重要方向。WEE1抑制剂Adavosertib (AZD1775)作为一种新型靶向药，因其在细胞周期调控中的作用，被寄予治疗多种癌症的希望。近期发表在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）上的ADAGIO（NCT04590248）IIb期临床研究数据，为Adavosertib在重度预处理的晚期复发/持续性子宫浆液性癌患者中的应用提供了初步证据，同时也揭示了其安全性方面的挑战。
ADAGIO研究设计与患者特征
ADAGIO是一项开放标签、单臂、多中心IIb期研究，旨在评估Adavosertib单药治疗复发或持续性子宫浆液性癌患者的疗效和安全性。入组患者需组织学确诊为纯子宫浆液性癌或含≥10%浆液性成分的混合性子宫内膜癌，既往至少接受过一次铂类化疗，且ECOG体力状态评分为0或1。研究起始剂量为Adavosertib 300 mg，每日一次，在21天周期的第1-5天和第8-12天给药，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。研究允许剂量减低或暂停，但不可升高。
研究纳入的患者平均年龄68.8岁，多数为白种人（84.4%）。患者中纯浆液性组织学占77.1%，混合性占22.9%。值得注意的是，患者接受的既往治疗线数中位数为3线（范围0-8），表明这是一组经过重度预处理的患者群体，其中100%接受过铂类，98.2%接受过紫杉醇类，28.4%接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗。
初步疗效数据：显示抗肿瘤活性
尽管患者群体预处理程度高，ADAGIO研究显示Adavosertib表现出初步的抗肿瘤活性。在可评估疗效的患者（n=104）中，根据盲法独立中心评估（BICR），客观缓解率（ORR）达到26.0%（95% CI, 17.9%-35.5%），其中完全缓解（CR）率为1.0%，部分缓解（PR）率为25.0%。研究者评估的ORR（n=109）为21.1%。
在经中心确认的分析集（n=85）中，BICR评估的ORR更高，达到28.2%（95% CI, 19.0%-39.0%）。
对于获得确认缓解的患者，BICR评估的中位缓解持续时间（DOR）为4.7个月（95% CI, 3.8-8.3）。全分析集BICR评估的中位无进展生存期（PFS）为2.8个月（95% CI, 2.6-3.9）。中位总生存期（OS）为9.6个月（95% CI, 8.3-未计算）。6个月OS率为73.0%，12个月OS率为46.8%。
值得关注的是，既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者ORR为17.9%，而未接受过的患者ORR为28.9%，这提示既往免疫治疗史可能影响Adavosertib的疗效，但仍需进一步研究。
安全性挑战：不良反应发生率高
ADAGIO研究中Adavosertib的安全性数据是需要重点关注的部分。在300 mg起始剂量下，治疗相关不良事件（TRAEs）发生率高达97.2%，表明药物耐受性不佳。
最常见的治疗期间不良事件（TEAEs）包括腹泻（67.0%）、贫血（66.1%）和恶心（65.1%）。最常见的≥3级不良事件包括中性粒细胞减少（21.1%）、疲劳（13.8%）和贫血（12.8%）。最常见的≥3级TRAEs是中性粒细胞减少（21.1%）和疲劳（13.8%），总计60.6%的患者报告了≥3级TRAEs。
严重不良事件（SAEs）发生率为45.9%，其中26.6%被认为与治疗相关。有3.7%的患者因不良事件导致死亡，包括脓毒症（2例）、心脏疾病（1例）和呼吸衰竭（1例）。
由于不良反应，60.6%的患者需要减量，76.1%的患者需要暂停用药，17.4%的患者因不良事件永久停药。研究作者指出，尽管观察到初步疗效，但300 mg每日一次的间歇性给药方案耐受性不佳，出现了严重的中性粒细胞减少和脓毒症等不良事件。
结论与展望
ADAGIO研究结果表明，WEE1抑制剂Adavosertib (AZD1775)在重度预处理的复发/持续性子宫浆液性癌患者中具有初步的抗肿瘤活性。然而，在所使用的剂量和方案下，其安全性问题突出，不良事件发生率高，导致相当比例的患者需要剂量调整甚至停药，这限制了其临床应用。研究者认为，尽管Adavosertib的治疗窗较窄，但探索WEE1抑制作为子宫浆液性癌潜在治疗靶点的科学依据仍然值得进一步研究，可能需要优化剂量、调整给药方案或探索联合治疗策略来改善耐受性。
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