胰腺癌，作为一种高度恶性的肿瘤，其治疗面临诸多挑战，包括早期诊断困难、侵袭性强、易转移以及对传统化疗药物的耐药性。近年来，科学家们将目光投向了一个新兴领域——肿瘤神经科学，特别是胰腺癌与神经系统之间复杂的相互作用，即“胰腺肿瘤神经生态学”。这一概念为理解胰腺癌的发生、发展、疼痛产生、恶病质以及治疗耐药提供了全新的视角。
研究发现，胰腺癌组织中存在丰富的神经纤维，肿瘤细胞与神经系统并非孤立存在，而是形成一个动态、多维度的生态网络。这种交互不仅包括肿瘤细胞直接侵犯神经（神经浸润，PNI）和诱导神经结构改变（神经重塑），还涉及多种神经递质、神经营养因子和细胞因子的释放，以及肿瘤微环境中其他成分（如免疫细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞）的协同作用。
胰腺癌神经生态学：概念与基础
“胰腺肿瘤神经生态学”强调肿瘤与神经系统在细胞、分子、器官乃至全身层面的动态关联。深入理解这一网络，对于探索多靶点、多通路的胰腺癌干预策略至关重要，同时也对疼痛管理、免疫治疗与神经调控联合以及精准诊疗模式的优化具有重要启示。
外周运动神经：双向调控肿瘤进展
外周运动神经，包括交感神经和副交感神经，在胰腺癌的进展中扮演着复杂的角色。交感神经系统通常被认为促进肿瘤生长和转移，通过释放去甲肾上腺素激活肿瘤细胞的增殖信号通路，并诱导神经营养因子分泌，形成促进神经密度增加的正反馈。然而，阻断交感神经的尝试有时反而可能加剧肿瘤进展，这可能与肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的浸润有关。
相比之下，副交感神经系统在动物模型中显示出一定的抑制肿瘤作用，但过高浓度的乙酰胆碱也可能通过抑制CD8+T细胞功能等方式导致局部免疫抑制，从而促进肿瘤进展。这种双向调控特征提示，基于神经调控的胰腺癌治疗需要更精准的策略。
感觉神经：早期参与与疼痛机制
外周感觉神经在胰腺癌早期发生和疼痛产生中发挥关键作用。研究表明，在肿瘤早期阶段，微环境中的神经营养因子表达即已上调，感觉神经纤维密度增加，提示神经重塑在肿瘤发生初期已启动。感觉神经通过释放P物质，激活肿瘤细胞上的神经激肽1受体，促进肿瘤细胞增殖。随着肿瘤进展，癌细胞表现出明显的趋神经性，诱导神经重塑，这一过程与患者的癌性疼痛程度密切相关。
感觉神经不仅参与肿瘤的早期发展，其介导的疼痛与肿瘤进展之间还存在正反馈。深入解析感觉神经与胰腺癌的早期相互作用机制，有望为开发新的疼痛管理和精准治疗方法提供理论基础。
中枢神经系统（CNS）：恶病质中的直接受累
胰腺癌相关的恶病质是一种严重的全身性消耗综合征，其机制复杂，涉及中枢神经系统（CNS）的直接参与。与其他肿瘤恶病质不同，胰腺癌患者的CNS更易受外周免疫细胞浸润和炎症信号的影响。外周髓系细胞可通过特定通路迁移至下丘脑，引发炎症反应，导致食欲减退和体质量下降。此外，“肿瘤-肠道-脑”轴也加剧中枢炎症，加速恶病质进展。
胰腺癌恶病质表现出独特的炎症信号通路激活模式。深入阐明CNS在胰腺癌恶病质中的调控机制，对于该并发症的早期诊断和靶向治疗具有重要意义。
注： CCL2，C-C基序配体2；PNI，神经浸润；CAF，癌相关成纤维细胞；CNS，中枢神经系统。
图1 胰腺肿瘤神经生态学机制图
神经-免疫-肿瘤微环境：复杂交互与调控
胰腺癌的神经浸润（PNI）微环境是神经、免疫和肿瘤细胞复杂交互的核心区域。周围神经与免疫细胞形成双向调控网络，神经组织分泌因子调节免疫，免疫细胞也参与PNI的发生发展。例如，炎症性单核细胞被招募至PNI区域并分化为肿瘤相关巨噬细胞（TAM），TAM通过分泌组织蛋白酶B增强肿瘤细胞的神经侵袭能力。施旺细胞和TAM分泌的因子共同促进神经重塑，而免疫细胞在疼痛机制中也扮演复杂角色。
施旺细胞作为神经纤维的重要组成部分，在胰腺癌进展中发挥多重调控作用，表现出趋瘤特性，参与肿瘤微环境构建，并促进癌细胞的侵袭和迁移。细胞外基质（ECM）的动态重塑是PNI的关键环节，影响癌细胞的神经趋化性和侵袭。癌相关成纤维细胞（CAF）通过细胞外囊泡等方式，调控ECM重塑和PNI相关基因表达，进一步增强癌细胞的侵袭能力。这些复杂的交互网络揭示了PNI病理机制的复杂性，提示靶向这些交互节点可能成为干预胰腺癌进展的有效策略。
神经微环境的多维变化：代谢与耐药新视角
肿瘤细胞与神经元之间的代谢相互作用在胰腺癌微环境中具有重要作用。肿瘤细胞在营养缺乏时，可诱导神经元释放丝氨酸等营养物质，维持自身生存和增殖。神经元释放的谷氨酸也可激活癌细胞表面的受体，不仅直接促进癌细胞迁移侵袭，还通过激活下游信号通路增强糖酵解代谢水平，进一步增强侵袭性。
中枢神经系统的代谢重编程也与胰腺癌进展相关，可能通过调节神经信号和炎症反应，促进恶病质等症状。这种双向代谢适应机制不仅维持肿瘤细胞存活，还增强其侵袭性与耐药能力。
胰腺癌的化疗耐药是治疗失败的主要原因之一。研究发现，神经微环境与化疗耐药性之间存在密切关联。神经营养因子受体等分子可通过调控下游信号通路增强癌细胞的增殖能力及对化疗药物的耐受性。新的研究技术揭示了胰腺癌可重塑局部神经元的亚型组成，增强神经元的信号传导能力，从而促进肿瘤对化疗药物的耐受和复发。动物实验表明，通过局部神经去除治疗可降低耐药性，并增强免疫治疗效果。这提示，靶向神经微环境重塑及其与癌细胞之间的病理性信号通路，有望为克服胰腺癌耐药性提供新的治疗靶点。
临床研究与转化前沿：PNI与新疗法
胰腺癌神经浸润（PNI）已被广泛证实是预后不良的重要独立预测指标，与术后早期复发和生存期缩短显著相关。约78.3%的患者在确诊时已伴有明显的PNI。因此，术前无创性评估PNI程度以及优化手术方案（如神经清扫术式）成为临床研究的重要方向。尽管不同神经清扫术式的临床疗效尚存争议，但基于个体化评估的PNI分级系统和精准手术方案有望提高综合治疗效果。
针对胰腺癌PNI分子机制的深入研究，已初步揭示了一系列具有潜在转化应用价值的生物标志物与治疗靶点，如CD74、突触核蛋白γ和胎盘生长因子等。这些分子可能参与胰腺癌细胞的神经定向迁移和侵袭过程。
然而，PNI领域的研究仍面临挑战，现有模型与人类疾病存在差异，多数分子机制尚未通过临床转化验证，特异性的临床干预策略相对缺乏。未来需要建立更贴近人类疾病特征的模型，并通过多组学整合分析等方法，推动PNI治疗从基础研究向临床应用转化。
面对胰腺癌治疗的复杂性，特别是耐药问题，探索新的治疗策略和药物至关重要。对于国内难以获取的创新靶向药或仿制药，一些患者会考虑海外购药途径。
总结与展望
胰腺癌与神经元、施旺细胞、免疫细胞及细胞外基质之间复杂的神经生态系统研究已取得重要进展，但其内部复杂的交互模式与调控机制仍需深入探索。理解并精确调控癌细胞与神经元间的趋化行为、阐明免疫细胞与神经纤维相互作用协同驱动肿瘤进展和疼痛的机制，是未来的重要研究方向。
从临床转化角度看，深入解析并靶向神经生态网络中的关键节点，通过药物干预、代谢调控等手段影响神经微环境可塑性，有望为胰腺癌治疗提供新策略。这种多维度、多靶点的整合策略不仅可为胰腺癌精准诊疗带来新思路，还可能改善患者预后和生活质量，推动胰腺癌临床治疗模式的全面转型。
了解最新的研究进展和治疗信息对于胰腺癌患者至关重要。除了传统治疗，探索靶向神经微环境等新方向，结合个体化诊疗方案，是改善预后的关键。患者可以通过获取抗癌资讯，或利用AI问诊服务初步了解病情和治疗选择，并在专业医生指导下制定方案。
