对于微卫星不稳定高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的转移性结直肠癌（mCRC）患者而言，治疗方案的选择至关重要。近期，一项重要的临床研究结果及其后续的监管批准，为这一特定亚型的患者带来了新的希望和标准治疗选择。
纳武利尤单抗联合伊匹木单抗：MSI-H/dMMR mCRC的新首选
根据专家观点，纳武利尤单抗（Nivolumab，商品名：Opdivo）联合伊匹木单抗（Ipilimumab，商品名：Yervoy）的组合疗法，凭借其卓越的疗效和可接受的安全性，现已成为MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者的首选治疗方案（Standard of Care, SOC）。尽管如此，专家也强调，在临床实践中仍需根据个体患者的具体情况权衡风险与获益。
美国南加州大学Keck医学院胃肠肿瘤科主任Heinz-Josef Lenz博士在一次访谈中强烈推荐在临床中尝试使用这一组合，认为它是目前针对这一患者群体最有效的治疗手段。
FDA批准与CheckMate 8HW研究的关键数据
这一重要进展的基石是III期CheckMate 8HW临床试验（NCT04008030）的数据。基于该试验的积极结果，美国食品药品监督管理局（FDA）于2025年4月8日正式批准了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于治疗12岁及以上、不可切除或转移性MSI-H/dMMR结直肠癌的成人及儿童患者。
MD安德森癌症中心胃肠肿瘤科副教授Van Karlyle Morris博士指出，FDA的这一批准进一步巩固了双免疫检查点抑制剂联合疗法相对于单药PD-1抑制剂的证据等级。
CheckMate 8HW试验设计与核心发现
CheckMate 8HW是一项随机、三臂临床试验。患者被随机分配至以下三组之一：
- 纳武利尤单抗（1 mg/kg，每3周一次，共4剂）联合伊匹木单抗（240 mg，每3周一次，共4剂），随后纳武利尤单抗（480 mg，每4周一次）维持治疗。
- 纳武利尤单抗单药治疗（240 mg，每2周一次，共6剂），随后纳武利尤单抗（480 mg，每4周一次）维持治疗。
- 研究者选择的化疗方案（mFOLFOX6或FOLFIRI），可联合或不联合抗VEGF或抗EGFR抗体。
该试验设立了两个共同主要终点。首先是纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与化疗在一线治疗中的无进展生存期（PFS）比较，这项结果已于2024年公布，显示联合疗法显著优于化疗（PFS风险比HR为0.21）。
今年ASCO GI大会上报告的最新数据则揭示了第二个共同主要终点：双免疫检查点抑制剂联合疗法与纳武利尤单抗单药治疗（跨所有治疗线）的比较结果。这是首次直接比较PD-1/CTLA-4联合抑制与PD-1单药抑制在结直肠癌中的疗效。
关键疗效数据亮点
CheckMate 8HW的更新分析显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在PFS方面优于纳武利尤单抗单药治疗（HR为0.62）。联合治疗组的两年PFS率为71%，而单药组为56%。联合治疗组的客观缓解率（ORR）也更高，达到71%，而单药组为58%。
三年PFS率的差异更为显著：联合组为68%，单药组为51%。这表明接受双免疫联合治疗的患者更有可能获得持续的疾病控制和PFS获益。联合治疗组的最佳总缓解为疾病进展的比例更低（10% vs 19%）。这些头对头比较结果有力地证明了双免疫检查点抑制疗法在疗效上的优势。
治疗顺序的重要性：PFS2的启示
研究还引入了一个新的终点：后续治疗的PFS（PFS2）。数据显示，先接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗后序贯化疗的患者，其PFS2显著长于先接受化疗后序贯纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的患者。这强调了治疗顺序的重要性——将最有效的治疗（即免疫联合治疗）放在首位，可以最大化患者的长期获益，并可能增强后续化疗的疗效。
专家建议，对于MSI-H/dMMR转移性结直肠癌，应尽早使用免疫治疗，因为它可能影响后续治疗的效果。
亚组分析：广泛的获益人群
尽管试验并非专门为比较各亚组而设计，但在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与纳武利尤单抗单药治疗的比较中，联合治疗的获益在不同患者亚组中表现一致。无论原发肿瘤位于结肠左侧还是右侧，无论是否存在肝转移或腹膜转移，联合治疗均显示出获益趋势。即使是预后通常较差的BRAF V600E突变患者，也能从双免疫检查点阻断中获益。这增强了临床医生将这一FDA批准方案用于未经治疗的MSI-H/dMMR mCRC患者的信心。
安全性考量：可控的毒性风险
尽管普遍认为增加CTLA-4抑制剂可能会提高免疫相关不良事件（irAEs）的风险，但CheckMate 8HW研究显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的3/4级不良事件发生率为22%，而纳武利尤单抗单药组为14%。这一差异并未被认为令人担忧。
专家指出，联合治疗组的不良事件发生率没有出现意外的显著增加。大多数肿瘤医生对于识别和处理这些免疫治疗相关的irAEs已经具备经验。考虑到双免疫检查点阻断带来的显著生存获益，研究中报告的毒性信号是可接受的。
值得注意的是，联合治疗组在第21周后的生活质量评分高于单药组，进一步表明该组合并未带来额外的、不可接受的毒性负担。伊匹木单抗在此方案中使用了较低剂量，且仅需4剂即可带来持续获益，这与既往在黑色素瘤中使用高剂量伊匹木单抗相关的显著毒性担忧有所不同。
专家强调，认为该联合方案毒性更高的观念是一个误解，现有数据已清晰证明其毒性可控，且短期用药即可带来长期益处。该方案已被纳入NCCN指南，并获得广泛的医保覆盖。
将新标准融入临床实践
尽管CheckMate 8HW的数据和FDA批准强烈支持将纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为MSI-H/dMMR mCRC的首选，但专家提醒，对于部分因体能状态或其他临床因素不适合接受双免疫治疗的患者，仍需进行个体化评估。然而，这些数据无疑将推动双免疫检查点阻断疗法在临床中的更广泛应用。
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参考文献：
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- FDA approves nivolumab with ipilimumab for unresectable or metastatic MSI-H or dMMR colorectal cancer. FDA. April 8, 2025.
- Andre T, Elez E, Van Cutsem E, et al. Nivolumab plus ipilimumab in microsatellite-instability-high metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2024;391(21):2014-2026.
- Andre T, Elez E, Lenz H-J, et al. First results of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs NIVO monotherapy for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC) from CheckMate 8HW. J Clin Oncol. 2025;43(suppl 4):LBA143.
