结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）作为全球范围内常见的恶性肿瘤，其高发病率和死亡率对人类健康构成严重威胁。尽管免疫检查点抑制剂等新型疗法在多种癌症中取得了突破，但在结直肠癌领域的应用仍面临不少挑战。因此，深入剖析结直肠癌复杂的肿瘤微环境，识别并验证新的治疗靶点，对于开发更有效的抗癌药和靶向治疗策略至关重要。
近期，一项由西京医院和空军军医大学研究团队合作完成的重要研究，深入探讨了SPP1⁺巨噬细胞在结直肠癌发生、发展及转移过程中的作用。该研究整合了单细胞、空间转录组学以及批量测序等前沿技术，为理解肿瘤微环境中巨噬细胞的功能提供了新的视角。
单核细胞/巨噬细胞在结直肠癌及肝转移中的动态变化
研究人员通过单细胞测序技术，详细描绘了单核细胞和巨噬细胞在正常结直肠组织、原发性结直肠癌以及结直肠癌肝转移（CRLM）样本中的转录组图谱。分析发现，随着疾病的进展，这些免疫细胞的基因表达谱发生了显著改变，涉及血管生成、上皮–间充质转化（EMT）和缺氧等与肿瘤恶性行为密切相关的通路。
进一步的轨迹分析揭示，单核细胞在肿瘤微环境中逐步分化成熟，先转化为FCN1⁺巨噬细胞，随后进一步极化为C1QC⁺和SPP1⁺巨噬细胞。特别值得关注的是，SPP1基因在结直肠癌原发灶和肝转移灶中的表达水平显著上调，提示SPP1⁺巨噬细胞可能在肿瘤进展中扮演关键角色。
图1：单核细胞/巨噬细胞在CRLM过程中的分化与变化
SPP1⁺巨噬细胞的鉴定及其促肿瘤功能
研究团队在结直肠癌组织中成功鉴定出四种主要的巨噬细胞亚群：FCN1⁺、C1QC⁺、SPP1⁺和MKI67⁺巨噬细胞。通过对不同阶段肿瘤样本的分析，研究人员发现SPP1⁺巨噬细胞的数量和比例随着结直肠癌的发生、进展和转移而持续增加。这一发现强有力地表明，SPP1⁺巨噬细胞是推动结直肠癌生长和转移的重要细胞群体。
图2：SPP1⁺巨噬细胞在组织中的分布及其潜在作用
SPP1⁺巨噬细胞与结直肠癌进展、转移及不良预后密切相关
利用大规模结直肠癌患者数据集进行分析，结果显示SPP1基因在晚期（III/IV期）、T3/4和N1-3期样本中的表达水平显著高于早期（I/II期）、T1/2和N0期样本。同时，SPP1在肝转移样本中的表达也远高于原发性结直肠癌样本。
单变量Cox回归分析进一步证实，SPP1的高表达与结直肠癌患者较差的生存预后显著相关。此外，SPP1/CD68高表达的患者群体通常年龄更大，肿瘤分期更晚，更容易发生淋巴结转移，且表现出更高的微卫星不稳定性（MSI-H）和肿瘤突变负荷（TMB），生存时间也更短。这些结果提示SPP1⁺巨噬细胞是预测结直肠癌患者预后的重要生物标志物。
图3：SPP1⁺巨噬细胞与结直肠癌进展、转移及预后的关联
化疗的影响与现有靶向巨噬细胞疗法的局限性
研究还探讨了术前化疗对肿瘤微环境中巨噬细胞的影响。结果显示，化疗能够显著降低结直肠癌巨噬细胞中SPP1的表达，尤其是在对化疗有良好应答的患者中，这提示SPP1可能与治疗敏感性有关。
然而，针对巨噬细胞的靶向免疫治疗，特别是靶向CSF1-CSF1R轴的策略，在临床研究中并未取得预期效果。该研究揭示了其中一个重要原因：靶向CSF1-CSF1R轴虽然能耗竭部分巨噬细胞亚群，但却保留了促肿瘤的SPP1⁺巨噬细胞，甚至可能导致保护性的C1QC⁺巨噬细胞减少，从而限制了治疗的有效性。
结语：SPP1⁺巨噬细胞——结直肠癌治疗的新靶点？
这项全面深入的研究系统地解析了SPP1⁺巨噬细胞在结直肠癌中的起源、分布、临床意义、功能通路及其对治疗的潜在影响。基于这些发现，研究人员提出了SPP1⁺巨噬细胞模型理论，为理解结直肠癌肝转移过程中巨噬细胞的复杂变化提供了框架，并对未来的临床诊断和治疗方向具有指导意义。
研究结果强调了开发更精准、能有效靶向或调节SPP1⁺巨噬细胞的新型靶向药或抗癌药策略的必要性。对于正在寻求更有效治疗方案的结直肠癌患者，了解最新的研究进展至关重要。有时，这些前沿疗法或相关药物可能尚未在国内上市，患者可能需要考虑海外购药的途径。
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图4：结直肠癌中SPP1⁺巨噬细胞模型的示意图
文章来源
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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304224001375
引用这篇文章：
Xie Z, Zheng G, Niu L, et al. SPP1+ macrophages in colorectal cancer: Markers of malignancy and promising therapeutic targets. Genes Dis. 2025;12(3):101340.
