靶向治疗为许多癌症患者带来了新的希望，特别是针对特定基因突变的药物。KRAS G12C突变是结直肠癌和胰腺癌中一种重要的驱动基因突变，索托拉西布（sotorasib）、阿达格拉西布（adagrasib）等KRAS G12C抑制剂的出现，为携带此类突变的患者提供了新的治疗选择。然而，临床实践中发现，不少患者对这些靶向药存在原发性耐药，或者在治疗一段时间后出现获得性耐药，这限制了单药治疗的疗效。
为了深入了解KRAS G12C抑制剂的耐药机制，一项发表在《临床癌症研究》（Clinical Cancer Research）上的研究，对KRAS G12C突变的结直肠癌和胰腺导管腺癌（PDAC）患者的基因组特征进行了评估，以寻找与原发性耐药相关的基因改变。
研究背景：KRAS G12C突变与靶向治疗的挑战
研究显示，KRAS G12C突变在大约3%的结直肠癌患者和1%-2%的晚期胰腺癌患者中存在。尽管索托拉西布和阿达格拉西布等KRAS G12C抑制剂在部分携带此突变的患者中显示出一定疗效，但许多患者即使在未接受过KRAS靶向治疗的情况下，其肿瘤也对这些药物表现出耐药性。
研究方法：大规模循环肿瘤DNA（ctDNA）分析
研究人员分析了来自大量结直肠癌（14,344例）和胰腺导管腺癌（5,438例）患者的循环肿瘤DNA（ctDNA）数据。这些数据来源于去识别化的全国性数据库和梅奥诊所（Mayo Clinic）。所有肿瘤样本均使用Guardant360平台通过二代测序技术进行了检测。根据检测结果，患者被分为三组：仅有KRAS G12C突变组（无已知耐药基因）、KRAS G12C突变伴耐药基因组（KRAS G12C突变伴至少一个候选耐药基因）和未检测到KRAS突变组。候选耐药基因的列表参考了已发表的文献。
关键发现：耐药基因改变普遍存在
研究结果令人关注：在KRAS G12C突变的患者中，潜在的耐药基因改变普遍存在。在全国性队列中，结直肠癌患者中耐药改变的发生率为46.5%，胰腺癌患者为16.4%。在梅奥诊所队列中，这一比例更高，结直肠癌患者为53.8%，胰腺癌患者为36.4%。
研究还发现，在KRAS G12C阳性的结直肠癌患者中，存在耐药基因改变与总生存期缩短的趋势相关（P = .05）。
研究作者总结道：“潜在的耐药改变在胰腺导管腺癌和结直肠癌中普遍存在，这可能限制了单药治疗的疗效。识别这些改变对于优化靶向治疗患者的选择以及开发克服原发性耐药的联合治疗策略具有潜在意义。”
研究意义：强调基因检测与联合治疗的重要性
梅奥诊所综合癌症中心医学肿瘤学家、本研究的主要研究者Hao Xie医学博士表示：“这些与其他预后不良相关的共存突变可能作为细胞适应和原发性耐药机制，并可能解释KRAS G12C抑制剂单药疗效有限的原因。”
他进一步指出：“它们的存在也表明了结直肠癌和胰腺癌肿瘤的高度异质性，并强调了对KRAS G12C突变肿瘤进行测序以寻找共存耐药改变的重要性。KRAS G12C抑制剂非常有前景，但它们并非这些类型癌症的‘万能药’。患者及其医生需要了解当前的局限性。”
这项研究有力地证明了在启动KRAS G12C靶向治疗前进行全面基因检测的必要性，这有助于预测患者对药物的反应，并指导制定更有效的治疗方案，例如考虑联合治疗策略来克服已知的耐药机制。
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注：本研究由梅奥诊所等机构资助。
