癌症，尤其是晚期癌症，其治疗面临诸多挑战，其中肿瘤细胞分泌的外泌体（TExo）扮演着不容忽视的“帮凶”角色。这些微小的囊泡不仅能帮助癌细胞逃避免疫系统的攻击，例如通过外泌体上的PD-L1耗竭CD8+细胞毒性T细胞，还能促进癌细胞在身体其他部位的扩散和生长，导致可怕的肿瘤转移。因此，如何有效清除这些“坏”外泌体，成为了提升癌症治疗效果的关键。
癌症治疗新突破：生物正交反应驱动的外泌体清除策略
在癌症治疗领域，一项令人振奋的最新研究为患者带来了新的曙光。河北医科大学第三医院的张彦荣教授与河北医科大学药学院的樊淼教授团队，在国际权威期刊《Advanced Science》上联合发表了一项突破性研究。他们成功开发出一种名为“生物正交反应驱动的外泌体消除（Biordee）”的创新策略，旨在通过促进巨噬细胞吞噬作用，高效清除体内的肿瘤外泌体。
Biordee策略：如何精准打击肿瘤外泌体？
这项Biordee策略的核心在于其巧妙的设计：研究团队利用免疫球蛋白G（IgG）的Fc段修饰肿瘤外泌体（TExo-Fc）。当这些被修饰的外泌体在体内循环时，它们能够与巨噬细胞表面的FcγRII/III受体特异性结合，从而“诱导”巨噬细胞主动吞噬并清除这些肿瘤外泌体。这一机制的成功运用，有望显著降低血液中肿瘤外泌体的水平，进而打破肿瘤造成的免疫抑制状态，并增强化疗药物的抗肿瘤效果。
更令人鼓舞的是，该研究还发现Biordee策略能够有效抑制乳腺癌的肝转移。这一发现尤其重要，因为肿瘤转移是癌症患者预后不良的主要原因之一。通过清除外泌体，Biordee策略为降低化疗后肿瘤外泌体水平、提升整体抗肿瘤治疗效果提供了一种全新的、极具潜力的尝试。
肿瘤外泌体：癌症进展与治疗耐药的幕后推手
外泌体作为细胞间通讯的重要载体，携带着丰富的蛋白质、DNA和RNA等生物活性物质。而肿瘤细胞分泌的肿瘤外泌体（TExo）则被证实是肿瘤进展和治疗耐药的关键因素。它们不仅能为远处转移的癌细胞“筑巢”，构建适宜生长的微环境，还能通过外泌体上的PD-L1蛋白，使CD8+细胞毒性T细胞在到达肿瘤部位前就进入“疲劳”状态，从而抑制全身免疫反应，加速肿瘤生长。因此，清除内源性TExo被认为是抑制肿瘤转移和增强抗肿瘤免疫反应的有效途径。
尽管此前已有药物抑制剂（如GW4869和磺胺异噁唑）通过抑制TExo生物合成来增强抗肿瘤效果，但这些方法对于已经进入循环系统的TExo束手无策。此外，一些利用纳米材料选择性结合和清除TExo的尝试也因其局限性而未能广泛应用。这凸显了Biordee策略在清除循环TExo方面的独特优势。
化疗与外泌体：Biordee策略如何优化传统治疗？
化疗作为癌症临床的一线治疗方法，在杀死癌细胞的同时，也可能带来意想不到的副作用。近期研究表明，某些化疗药物（如紫杉烷类和蒽环类药物，包括本研究中使用的阿霉素）反而会刺激肿瘤外泌体的释放增加，进而可能促进癌症转移。这意味着，在接受化疗的癌症患者中，清除肿瘤外泌体变得尤为必要。
本研究通过构建甘露糖-N3@脂质体（Man@Lip）制剂，利用糖代谢工程技术标记肿瘤细胞，使其分泌携带N3基团的TExo（TExo-N3）。随后，通过二苯并环辛炔基团（DBCO）修饰的IgG Fc（IgG Fc-DBCO）与TExo-N3进行特异性生物正交反应，最终获得IgG Fc工程化的TExo（TExo-Fc）。这些TExo-Fc能够高效地被巨噬细胞吞噬清除。在乳腺癌小鼠模型中的实验结果证实，Biordee策略不仅有效抑制了化疗引起的乳腺癌肝转移，还通过降低外泌体PD-L1对免疫反应的抑制，显著增强了化疗后的免疫治疗效果。
图1（图源自Advanced Science）
展望未来：癌症治疗的新方向与海外购药的价值
这项Biordee策略的成功开发，为改善癌症患者的治疗效果和预后开辟了一条潜在可行的途径，尤其是在应对化疗耐药和肿瘤转移方面。随着全球癌症研究的不断深入，越来越多的创新疗法和靶向药物正在涌现，为患者带来更多希望。
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