前列腺癌是男性中最常见的恶性肿瘤之一。已知DNA损伤修复（DDR）相关基因的遗传性（生殖系）或获得性（体细胞）突变在疾病进展中扮演重要角色。例如，携带遗传性或获得性BRCA2或ATM基因突变的男性，其罹患侵袭性前列腺癌的风险更高，预后也往往更差。然而，一项发表在《BMJ Oncology》杂志上的最新研究，对先前认为BRCA1基因突变是前列腺癌发生关键因素的观点提出了挑战。
研究方法与患者特征
这项研究回顾了2022年至2024年间，英格兰西北部450名前列腺癌患者的基因检测结果。研究旨在量化不同DNA修复相关基因（包括BRCA1、BRCA2、ATM、CDK12和PALB2）的生殖系和体细胞突变对前列腺癌的贡献。这些患者接受基因检测，部分是为了评估是否适合接受PARP抑制剂治疗。
在450名患者中，有340例为转移性前列腺癌。转移组患者的平均年龄为69岁，年龄范围在38至87岁之间。
基因突变检测结果分析
在未进行系统筛查但因高风险（如年龄或家族史）接受检测的转移性前列腺癌患者中，至少有18例（超过5%）携带生殖系BRCA2变异，而携带生殖系BRCA1变异的仅有1例（0.3%）。在筛查生殖系ATM变异的263例患者中，有7例（3%）检测呈阳性。
对所有450名患者进行的生殖系BRCA1和BRCA2检测结果显示，共发现27例生殖系BRCA2变异（6%），而生殖系BRCA1变异仅有2例（0.5%）；其中一例BRCA1变异患者同时还存在ATM突变。
在检测ATM生殖系突变的328名患者中，发现了6例。在检测PALB2生殖系变异的97名患者中，发现1例，该患者70多岁，有很强的乳腺癌家族史。而检测CHEK2（n=122）、林奇综合征相关基因（n=69）或RAD51C/D（n=15）的患者中，均未发现相关突变。
针对280名转移性前列腺癌患者的体细胞检测结果显示，总共有31例（11%）存在可识别的BRCA2基因变异。其中16例（6%）确认为生殖系变异，11例（4%）确认为体细胞变异，另有4例变异类型不确定。
研究人员指出，这表明无论是体细胞还是生殖系BRCA2变异，在前列腺癌进展中都起着重要作用，影响着至少十分之一的携带者。相比之下，BRCA1变异似乎并非疾病发生或进展的主要驱动因素，仅在转移性疾病中发现一例体细胞变异，以及一例生殖系变异与生殖系ATM变异同时存在的情况。
生殖系和体细胞ATM突变也与疾病转移相关，在检测的263份肿瘤样本中，有16份（6%）发现了ATM基因变异，其中5例（2%）为生殖系，7例（2.5%）为体细胞，4例类型不确定。
研究结论与临床启示
研究人员承认，并非所有检测到的变异都能明确分类为体细胞或生殖系。此外，携带BRCA1变异的患者检测时间相对较近，长期预后尚不明确。
尽管存在这些局限性，作者总结道：“当前研究显示，BRCA2在前列腺癌转移性和家族性病例中均有高频率的涉及。相比之下，在我们的队列研究中，BRCA1无论是体细胞还是生殖系变异，在转移性疾病中的作用均不具有说服力。生殖系和体细胞ATM突变也与转移性疾病相关。我们的数据表明，体细胞CDK12和体细胞/生殖系BRCA2不应再被视为互斥。”
这项研究结果对于前列腺癌的精准治疗具有重要启示，特别是对于指导PARP抑制剂等靶向药物的使用。它提示临床医生在评估患者是否适合接受基于DDR基因突变的靶向治疗时，应更侧重于BRCA2和ATM突变，并重新审视BRCA1突变的作用。
对于需要了解更多前列腺癌靶向治疗方案、基因突变检测信息或海外抗癌药代购途径的患者和家属，可以访问MedFind网站。MedFind提供专业的AI问诊服务，帮助患者初步解读复杂的医疗信息，并提供丰富的药物信息和抗癌资讯，助力患者获取所需的抗癌资源，包括靶向药和仿制药的海外购买服务。
