急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种起源于淋巴细胞的恶性血液系统疾病。其中，费城染色体阳性（Ph+）ALL因存在BCR-ABL1融合基因而具有独特的分子特征，约占成人ALL的20%至30%。BCR-ABL1基因编码的异常酪氨酸激酶导致细胞异常增殖和凋亡受阻。
尽管靶向药酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），例如达沙替尼，联合传统化疗已显著提高了Ph+ ALL患者的完全缓解率，但长期生存率仍有待提升。近年来，以CAR T细胞疗法为代表的免疫治疗在复发或难治性B细胞ALL中取得了突破性进展，并在复发/难治性Ph+ ALL中显示出较高的完全分子缓解（CMR）率。然而，CAR T细胞疗法在新诊断Ph+ ALL患者中的应用研究相对较少。
基于此背景，一项临床研究旨在评估达沙替尼联合CAR T细胞疗法作为新诊断Ph+ ALL一线治疗方案的疗效和安全性。
研究方法
这项单臂、II期非随机临床试验在新诊断的Ph+ ALL患者中进行。研究纳入了年龄≥18岁、器官功能良好的患者。共有28例患者符合标准并入组。治疗方案包括：患者首先接受为期2周的长春地辛、地塞米松联合达沙替尼（100mg/天）诱导治疗。达到完全血液学缓解（CHR）的患者随后序贯接受CD19和CD22 CAR T细胞治疗，并在整个过程中维持达沙替尼（100mg/天）治疗。CAR T细胞输注前进行淋巴细胞清除（使用氟达拉滨和环磷酰胺）。研究的主要终点是CD19 CAR T细胞治疗后的CMR率，次要终点包括CD22 CAR T治疗后的CMR率、无白血病生存期（LFS）、总生存期（OS）以及安全性等。
研究结果
研究结果显示，所有28例患者在诱导治疗后均达到100%的CHR率。接受CD19 CAR T细胞治疗的27例患者中，85%达到了完全分子缓解（CMR），显著高于预设目标。完成序贯CD22 CAR T治疗的25例患者中，CMR率为76%。
在中位随访23.9个月期间，患者的2年OS和LFS均高达92%，显示出优异的长期预后。研究观察到，存在IKZF1基因改变的患者预后相对较差。仅有2例患者发生血液学复发，且均伴有IKZF1基因缺失。大多数患者（78%）维持了长期的CMR状态。
安全性分析
联合治疗方案的整体安全性良好。最常见的三级及以上不良事件是血液学毒性，这与诱导化疗和淋巴细胞清除相关。在总计52次CAR T细胞治疗中，仅有21例患者发生轻微（1级）的细胞因子释放综合征（CRS），未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），这表明该治疗方案的安全性可控。CAR T细胞在患者体内表现出良好的扩增能力。
结论与展望
这项非随机临床试验的结果令人鼓舞，表明达沙替尼联合CAR T细胞疗法作为新诊断费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病的一线治疗，具有显著的疗效和良好的安全性，有望为这类患者带来更好的治疗结局和长期生存希望。
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未来还需要更大样本量和更长随访时间的研究来进一步验证这项联合治疗方案的长期效果和安全性。
