慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种进展相对缓慢的血液癌症，但在少数情况下，它可能发生一种令人担忧的“变形”——转变为侵袭性淋巴瘤。这种现象被称为里氏转换（Richter Transformation, RT），也被称为里氏综合征（Richter Syndrome）。
“这就像同时患有两种癌症，”纽约市西奈山伊坎医学院的CLL和RT专家Adam Kittai博士解释说。
对于发生里氏转换的患者而言，前景通常比较严峻。这种情况最早由一位纽约市的病理学家于1928年描述，许多患者的生存期可能只有几个月。这与单纯CLL患者因化学免疫疗法等治疗进展而稳步延长的生存期形成鲜明对比。
然而，也有好消息。数据显示，近年来CLL患者发生RT的风险似乎有所下降，部分RT患者的中位生存期可能达到4-5年。而且，更多的治疗进展可能近在眼前。
“随着我们对疾病生物学理解的不断深入以及正在进行的努力，新的治疗靶点和现有药物的更优应用将很快成为现实，”明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所的CLL和淋巴瘤专家Paul Hampel博士预测道。
以下是关于里氏转换（RT）的一些关键问题与解答。
什么是里氏转换（RT）？
“RT是指在CLL患者体内发展出的一种侵袭性淋巴瘤，最常见的是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），”波士顿丹娜法伯癌症研究院的CLL和淋巴瘤专家Erin M. Parry博士解释说。“在大多数（约80%或以上）情况下，RT直接来源于CLL细胞，我们称之为克隆相关的RT。较为少见的情况下，它实际上可能是一个不相关的、独立的淋巴瘤。”
Parry博士指出，一种癌症转变为另一种并非罕见。“这可能是由于癌症的自然演变，或在治疗选择压力下发生。在血液恶性肿瘤中，其他惰性B细胞淋巴瘤也观察到向侵袭性淋巴瘤转化的现象。”
里氏转换（RT）的发病率高吗？
这取决于患者群体。“如果一位血液科医生只有少数CLL患者，他可能很多年都遇不到一例RT，”Hampel博士说。“但如果医生管理着大量CLL患者，他们很可能已经意识到RT仍然是一个亟待满足的医疗需求领域。”
RT的发生率似乎正在下降。“过去我们常说CLL患者发生RT的风险约为10%。然而，新数据显示RT的发生率似乎在降低，目前每位CLL患者的RT风险可能在1%-5%之间，”Kittai博士表示。（Hampel博士领导的一项在2023年美国血液学会年会上发表的研究追踪了梅奥诊所RT发生率随时间的变化，发现发生率正在降低。）
不过，Kittai博士认为情况可能更复杂。“我们可能通过连续治疗推迟了RT的出现。同时，我也认为过去的化疗可能通过诱导CLL细胞突变而促进了RT的发生。”
哪些CLL患者发生RT的风险更高？
“多种CLL高风险疾病特征——如特定的IGHV基因状态（如subset #8）、复杂核型、TP53基因破坏、NOTCH1基因突变——已被证实与RT风险增加相关，”Hampel博士指出。“针对CLL的治疗，特别是化疗，也与风险增加有关。”
欧洲研究倡议组织2022年的一份关于CLL的报告指出，研究发现IGHV subset #8与CLL患者高达40%的RT风险或10倍的风险增加相关。Hampel博士还提到，RT主要发生在既往接受过CLL治疗的患者中，但也可能在初诊患者中发现。
里氏转换（RT）有哪些警示症状？
“患者通常表现为B症状（发热、盗汗、不明原因的显著体重减轻）、淋巴结或脾脏迅速肿大、以及疲劳/临床状况恶化，”Hampel博士说。这些症状“通常比典型的、甚至是侵袭性的CLL表现进展得更快。”
他补充说，“如果疾病显著累及骨髓，恶化的血细胞减少也可能是一种表现。”
如何准确诊断里氏转换（RT）？
正如Parry博士指出的，“RT最常表现为弥漫性大B细胞淋巴瘤的组织学特征，但少数情况下也可能是霍奇金淋巴瘤或其他类型的淋巴瘤。此外，还有其他情况可能模仿RT，包括增殖性CLL、暂时停用BTK抑制剂后的CLL疾病反跳，甚至是感染或其他继发性恶性肿瘤。”
因此，“活检对于诊断至关重要，”她强调。“影像学检查、临床怀疑或两者都不足以确诊。获取足够的活检组织样本，并由经验丰富的血液病理学家进行评估，对于做出正确诊断非常重要。PET扫描有助于指导最佳的活检部位。”
Hampel博士提醒同行，在中断BTK抑制剂治疗期间诊断RT时要谨慎。“这可能代表疾病反跳现象，而非真正的里氏转换。在这种情况下，组织病理学可能看起来相同，但临床过程不同，因为简单地重新开始使用BTK抑制剂就能导致淋巴结肿大和临床症状的缓解。”
里氏转换（RT）的治疗方案有哪些？
对于与患者CLL克隆相关的DLBCL型RT，Hampel博士表示，一线治疗选择包括R-CHOP方案（可能联合靶向药物）、靶向药物联合治疗（如BTK抑制剂和BCL-2抑制剂）联合抗PD-1/PD-L1抗体、以及Pirtobrutinib (Jaypirca)单药治疗等。对于这些较新的靶向药物，患者和家属可以通过像MedFind这样的平台，查询[相关药物信息](https://medfind.link/shop)和了解[海外获取途径](https://medfind.link/shop)。
不幸的是，Hampel博士指出，“我们缺乏针对RT的特异性批准药物或真正的标准治疗方案，因为R-CHOP或强化化疗方案的疗效普遍较差。”
他补充说，“对于身体状况适合的患者，进行异基因造血干细胞移植巩固治疗仍然是获得长期持久缓解的最佳机会。否则，即使初始治疗有效，大多数患者也会经历疾病复发。除了一线治疗选择外，CD19导向的CAR T细胞疗法和CD20×CD3双特异性抗体是复发性疾病的治疗选择。”
至于DLBCL与CLL克隆不相关的患者，他说，“治疗应如同新发DLBCL一样进行。”
Hampel博士还提到，“放射治疗是一种有用的辅助手段，特别是在存在特定部位巨大病灶，或在CAR T细胞治疗前需要桥接治疗时。” 面对复杂的治疗决策，获取全面的信息至关重要，一些患者可能会选择使用[AI问诊工具](https://medfind.link/ai)来辅助理解病情和治疗方案。
里氏转换（RT）患者的预后如何？
“对大多数患者而言，预后仍然不容乐观，”Hampel博士说。“用于治疗新发DLBCL的多药、蒽环类为基础的化疗方案在RT中缺乏持久缓解，是导致预后不良的主要原因。同样，那些显著改变了CLL治疗格局的靶向药物，迄今为止在RT治疗中的影响相对有限。”
但预后似乎在逐步改善。Kittai博士强调了他自己关于新疗法时代RT的研究（一项将在2025年发表的研究），表明总生存期（OS）正在提高。“之前的研究显示RT的中位OS不足12个月，而我们现在看到已经超过了12个月，”他说。“这对RT患者来说是个令人兴奋的消息，并带来了希望，表明我们正在做的事情可能正在产生影响。”（该研究考察了既往未接受过化学免疫疗法的患者。）
Kittai博士补充说，对于RT与CLL克隆不相关以及既往未接受过CLL治疗的患者，中位OS可达4-5年。
里氏转换（RT）治疗有哪些新希望？
“我们都对基于免疫的疗法在RT中的出现感到非常兴奋，因为这些疗法的作用机制不同于化疗，并且在有限的早期数据中显示出前景，”Parry博士说。“现在有研究正在探索双特异性抗体疗法在RT中的应用，通常与CLL靶向疗法、化疗或其他淋巴瘤治疗联合使用。此外，还有试验正在研究如何使CAR T细胞在复发或难治性RT中发挥更好的作用。”
Kittai博士则重点提到了两项近期研究，它们将免疫疗法与靶向药物相结合，“看起来非常有前景，并观察到了长期缓解”。一项研究评估了Zanubrutinib联合Tislelizumab，Kittai博士指出这已被NCCN指南列为治疗选项之一。另一项研究则着眼于Atezolizumab联合Venetoclax加Obinutuzumab。
“我也很高兴看到双特异性抗体正在RT中进行研究，以及CAR T细胞疗法与靶向药物的联合应用，”Kittai博士补充道。“我们最近进行的一项回顾性研究显示，接受CAR T治疗的RT患者获得了长期缓解，这令人信服并支持其应用。” 获取这些前沿疗法的信息和可能的[海外代购](https://medfind.link/shop)选择，是许多患者关心的问题。
Parry博士披露了与美国国立卫生研究院、国家癌症研究所、Damon Runyon癌症研究基金会、美国血液学会、CLL全球研究基金会和淋巴瘤研究基金会的关系。
Hampel博士报告了其机构与艾伯维（AbbVie）、阿斯利康（AstraZeneca）和百济神州（BeiGene）的联系。
Kittai博士披露了与艾伯维（AbbVie）和百济神州（BeiGene）的关系，以及一项美国临床肿瘤学会职业发展奖。
