引言：铂耐药卵巢癌的治疗困境
卵巢癌，特别是高级别浆液性卵巢癌（HGSOC），是困扰全球女性的一大健康难题。尽管初始铂类化疗效果显著，但许多患者最终会面临铂耐药复发（PROC）的严峻挑战。铂耐药卵巢癌患者的治疗选择有限，预后普遍较差，因此开发有效的治疗新策略成为当务之急。
靶向与免疫联合治疗的理论基础
近年来，以度伐利尤单抗（Durvalumab, 商品名Imfinzi）为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）和以奥拉帕利（Olaparib, 商品名Lynparza）为代表的PARP抑制剂（PARPi）在多种癌症治疗中取得突破。度伐利尤单抗通过阻断PD-L1通路激活抗肿瘤免疫反应，而奥拉帕利则干扰癌细胞的DNA修复机制。此外，抗血管生成药物如西地尼布（Cediranib），一种VEGFR酪氨酸激酶抑制剂，不仅能抑制肿瘤血管生成，还可能调节肿瘤免疫微环境。理论上，联合这些不同机制的药物有望产生协同抗癌效应，为铂耐药卵巢癌患者带来新的希望。然而，这些联合方案的实际疗效和安全性需要在临床试验中得到验证。
NRG-GY023试验设计与方法
NRG-GY023是一项随机、四臂、II期优效性临床试验，旨在评估在既往接受过贝伐珠单抗治疗的复发性高级别浆液性/子宫内膜样或透明细胞铂耐药卵巢癌患者中，度伐利尤单抗联合奥拉帕利和西地尼布（DOC组合）对比标准化疗（SOC，包括紫杉醇、拓扑替康或聚乙二醇脂质体阿霉素）的疗效。研究同时设立了度伐利尤单抗+西地尼布（DC）组和奥拉帕利+西地尼布（OC）组作为探索性队列。该研究的主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性。
主要研究发现：联合治疗未能改善PFS
截至2024年9月9日的数据分析（中位随访时间25.1个月），研究结果并未达到预期目标。各组的中位PFS数据如下：
- 标准化疗组（SOC）：3.4个月
- 度伐利尤单抗 + 奥拉帕利 + 西地尼布组（DOC）：2.9个月
- 度伐利尤单抗 + 西地尼布组（DC）：2.5个月
- 奥拉帕利 + 西地尼布组（OC）：2.8个月
与标准化疗相比，DOC、DC和OC三个联合治疗组的PFS风险比（HR）分别为1.003、1.108和1.021，均未能显示出统计学上的显著改善。在总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）方面，联合治疗组也未观察到相对于标准化疗的明显优势。
安全性评估：联合治疗副作用增加
安全性分析显示，包含度伐利尤单抗、奥拉帕利或西地尼布的实验组（DOC、DC、OC）经历了更多的治疗相关不良事件，特别是高血压和腹泻等副作用，发生率高于标准化疗组。实验组患者需要进行剂量调整的比例（53.7% – 79.1%）也显著高于标准化疗组（30.4%）。尽管未观察到新的、非预期的安全性信号，但联合治疗方案的耐受性问题值得关注。
结论与启示
NRG-GY023临床试验结果表明，对于既往接受过贝伐珠单抗治疗的铂耐药卵巢癌患者，度伐利尤单抗、奥拉帕利和西地尼布的单药或联合治疗方案，相较于标准化疗，未能显著改善无进展生存期（PFS）。这一结果提示，在特定的铂耐药卵巢癌患者群体中，免疫检查点抑制剂、PARP抑制剂和抗血管生成药物的简单组合可能无法带来预期的临床获益。未来的研究需要进一步探索更优化的联合策略、寻找预测疗效的生物标志物，或探索不同的药物组合。
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原始研究信息：Lee J-M, et al. 2025. Comparing durvalumab, olaparib, and cediranib monotherapy, combination therapy, or chemotherapy in patients with platinum-resistant ovarian cancer with prior bevacizumab: the phase II NRG-GY023 trial. Clinical Cancer Research.
