近年来，肿瘤免疫检查点治疗（ICT）为癌症治疗带来了革命性的进步。通过唤醒患者自身的免疫系统来对抗癌细胞，ICT已经取得了显著的疗效。然而，当前的免疫疗法，特别是针对T淋巴细胞的疗法，在面对复杂的肿瘤微环境（TME）、T细胞耗竭等问题时，其效果和适用性仍面临挑战。
聚焦天然免疫：巨噬细胞与CD47靶点
天然免疫系统，特别是其中的巨噬细胞，正成为下一代免疫治疗的焦点。巨噬细胞具有快速反应、广泛识别肿瘤靶点等优势。癌细胞为了逃避巨噬细胞的吞噬，会高表达一种名为CD47的“别吃我”信号分子，该分子与其在巨噬细胞表面的受体SIRPα结合，从而抑制吞噬作用。因此，阻断CD47-SIRPα通路，解除这种免疫抑制，成为了一种有前景的抗癌策略。
然而，CD47广泛存在于正常细胞表面，传统的全身性抗CD47抗体疗法可能引发如溶血性贫血等严重副作用。此外，现有免疫检查点抑制剂（ICI）多为单克隆抗体，存在体内易清除、靶向性差、难以在肿瘤局部维持高浓度以及价格高昂等问题，限制了其广泛应用。
工程菌：肿瘤内的“抗体工厂”
为了克服上述挑战，华中科技大学的研究团队开发出一种创新的策略：利用经过基因改造的工程菌作为“活体药物工厂”，在肿瘤内部原位、持续地生产抗CD47抗体（aCD47）。
研究人员利用合成生物学技术，对一种减毒的大肠杆菌（E. coli MG1655）进行了改造。他们将编码aCD47的基因序列置于一个缺氧启动子（PfdhF）的控制之下。由于实体瘤内部通常处于缺氧状态，这种工程菌（称为缺氧反应细菌，HRB）在被注射到体内后，会特异性地聚集在肿瘤区域，并在缺氧的TME中被激活，开始生产并释放aCD47。
智能递送系统：增强疗效与安全性
为了进一步增强疗效，研究团队还设计了一种巧妙的递送系统。他们将能够招募并激活巨噬细胞的细胞因子（M-CSF）包裹在对TME响应的脂质体（LMs）中，并将这些脂质体“挂”在工程菌表面，构建成HRB@LM复合体。
当HRB@LM到达肿瘤后：
- 脂质体LMs响应肿瘤微环境中高浓度的谷胱甘肽（GSH），释放M-CSF，吸引并激活大量巨噬细胞浸润肿瘤。
- 工程菌HRB本身的外膜成分（LPS）也能刺激巨噬细胞向具有吞噬能力的M1型转化。
- 同时，HRB在缺氧环境下持续生产aCD47，阻断癌细胞的“别吃我”信号，促进M1型巨噬细胞识别并吞噬癌细胞。
模式流程图（图片源自Science Advances）
研究成果与前景展望
这项发表在Science Advances上的研究表明，这种基于工程菌的智能系统（HRB@LM）在临床前模型中展现出显著的抗肿瘤效果：
- 精准靶向： 能够特异性地富集于肿瘤组织。
- 智能响应： 在肿瘤微环境中按需生产抗体和释放细胞因子。
- 协同增效： 有效激活巨噬细胞，增强吞噬作用，并进一步激活CD8+ T细胞，抑制远端肿瘤转移。
- 安全性高： 相比传统疗法，展现出更低的致病性和更好的肠道耐受性，甚至能调节肠道菌群平衡。
这种将工程菌改造为肿瘤内“抗体工厂”的策略，为开发更智能、更高效、副作用更低的肿瘤免疫治疗提供了全新的思路。它有望克服现有ICI疗法的部分局限，例如高昂的价格和全身性毒副作用。虽然这仍处于临床研究的早期阶段，但其展现出的巨大潜力预示着未来癌症治疗可能的新方向。
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