当德曲妥珠单抗（优赫得, Trastuzumab deruxtecan）（T-DXd）耐药了，后续该怎么办？这是目前HER2阳性转移性乳腺癌患者和医生共同面临的棘手难题。虽然德曲妥珠单抗已经成为HER2阳性转移性乳腺癌的标准二线治疗，但一旦患者对其产生耐药，后续的治疗选择便陷入了“无药可证”的灰色地带。为了打破这一困局，医学界开展了一项名为SATEEN的临床研究，探索将新型抗体偶联药物（ADC）与靶向药物联合的全新方案。然而，最新公布的数据却给这一尝试泼了一盆冷水。
为何考虑使用戈沙妥珠单抗联合曲妥珠单抗？
在患者接受德曲妥珠单抗治疗后，肿瘤细胞表面的HER2受体常常会出现“下调”现象，导致后续针对HER2的单克隆抗体或ADC疗效大打折扣。然而，另一种名为TROP2的靶点，在HER2阳性乳腺癌中依然呈现出高表达状态。这就为靶向TROP2的ADC药物——戈沙妥珠单抗（拓达维, Sacituzumab Govitecan）提供了发挥作用的理论依据。
戈沙妥珠单抗是一种靶向TROP2的ADC，其搭载了拓扑异构酶-1（TOPO1）抑制剂作为有效载荷。此前，该药已被批准用于三阴性乳腺癌及HR阳性/HER2阴性乳腺癌的后线治疗。由于其卓越的抗肿瘤活性，研究人员设想，将戈沙妥珠单抗与曲妥珠单抗（赫赛汀, Trastuzumab）联合使用，或许能为德曲妥珠单抗耐药的HER2阳性患者开辟一条生路。然而，这一假设必须经过临床试验的验证。
SATEEN临床试验设计与重度预治疗的患者群体
SATEEN研究是一项单臂、多中心、研究者发起的二期临床试验。试验采用了经典的Simon两阶段设计，其主要终点为客观缓解率（ORR）。为了能够顺利进入第二阶段，前27名入组患者中必须有至少3名患者产生客观缓解（即肿瘤缩小达到特定标准）。该试验的设计旨在区分25%的预期缓解率与10%的无效缓解率。
入组第一阶段的27名患者具有极强的挑战性，他们都属于“重度预治疗”群体：
- 中位前序抗HER2治疗线数为5线（范围从1线到17线不等）。
- 所有患者此前均接受过曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（帕捷特, Pertuzumab）的治疗。
- 70%的患者曾接受过恩美曲妥珠单抗（赫赛莱, Trastuzumab emtansine）的治疗。
- 74%的患者接受过HER2靶向的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗，如图卡替尼（Tucatinib）、奈拉替尼（贺俪安, Neratinib）或拉帕替尼（泰立沙, Lapatinib）。
- 在德曲妥珠单抗的使用上，81%的患者是因为疾病进展而停药，患者接受该药的中位治疗时间长达12个月。
- 入组时，70%的患者已出现内脏转移，33%的患者伴有脑转移。
疗效不尽人意：SATEEN试验被迫因“无效”提前终止
令人遗憾的是，SATEEN试验的第一阶段结果未达到预期目标。在27名可评估的患者中，仅有1名患者获得了确认的部分缓解，客观缓解率（ORR）仅为3.7%。由于未能满足“至少3名患者有效”的设定标准，该试验因无效性被判定提前终止。以下是该研究的主要疗效数据汇总：
| 评估指标 | SATEEN试验数据结果（N=27） | 临床意义解读 |
|---|---|---|
| 客观缓解率（ORR） | 3.7% (95% CI: 0.1%-19%) | 27例中仅1例部分缓解，未能达到临床起效阈值。 |
| 临床受益率（CBR, >=18周） | 14.8% (95% CI: 4%-33%) | 少数患者可获得短期疾病稳定。 |
| 中位无进展生存期（mPFS） | 2.3个月 (95% CI: 2.0-3.5) | 疾病控制时间较短，耐药问题依然严峻。 |
| 中位总生存期（mOS） | 9.2个月 (95% CI: 7.6-未达到) | 后线治疗患者的生存空间仍亟待拓宽。 |
安全风险提示：毒副作用管理不容忽视
除了疗效未达预期，戈沙妥珠单抗联合曲妥珠单抗方案在安全性上也给临床医生和患者敲响了警钟。数据显示，85%的患者出现了2级或以上的治疗相关不良事件（TRAEs），其中3级TRAEs发生率为48%，4级TRAEs发生率达26%。由于副作用无法耐受，33%的患者不得不进行了药物剂量调整。
最常见的重度副作用（2级或以上）包括：
- 贫血：2级及以上发生率达59%，其中3级发生率为26%。
- 中性粒细胞减少：总体发生率为59%，其中3级发生率30%，4级发生率亦高达30%。
- 腹泻：总体发生率为30%，其中3级发生率为19%。
- 疲劳：总体发生率为26%，其中3级发生率为4%。
尤为严重的是，研究中发生了一起因中性粒细胞减少性脓毒症合并多器官功能衰竭导致的5级（死亡）不良事件。在此之后，研究者紧急修改了方案，要求患者在每个治疗周期的第8天后必须强制接受生长因子（如G-CSF升白针）支持治疗。这一教训提示，在面对重度预治疗的晚期乳腺癌患者时，使用戈沙妥珠单抗等高毒性ADC药物必须时刻警惕骨髓抑制及严重感染风险，严密监测血常规并及早干预。
ADC耐药后，患者下一步该如何破局？
SATEEN试验的失利，揭示了乳腺癌ADC药物序贯治疗中一个残酷的生物学事实：跨靶点ADC的序贯使用（即从靶向HER2的德曲妥珠单抗转换为靶向TROP2的戈沙妥珠单抗）可能存在交叉耐药性。由于这两种药物搭载的都是拓扑异构酶-1（TOPO1）抑制剂作为有效载荷，当肿瘤细胞对前者产生耐药时，极有可能是对TOPO1载荷本身产生了耐药。此时仅仅更换抗体靶点，可能无法突破载荷层面的耐药机制。
对于已经经历德曲妥珠单抗耐药的HER2阳性乳腺癌患者，后续治疗应当考虑以下突围方向：
- 更换载荷类型的ADC：如尝试搭载不同作用机制微管抑制剂载荷的ADC，或等待新型靶向药的上市。
- 多靶点联合方案：联合HER2靶向的小分子TKI（如图卡替尼）与传统化疗或靶向药，寻找新的协同杀伤效应。
- 积极参与前沿临床试验：目前针对TOPO1耐药机制的研究和新型疗法正在快速迭代。
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【参考文献】
1. Tarantino P, Yu L, Faggen M, et al. Efficacy and safety of sacituzumab govitecan (SG) plus trastuzumab in patients with HER2+ metastatic breast cancer after prior trastuzumab deruxtecan (T-DXd): results from the phase II SATEEN trial. Presented at: 2025 ESMO Breast Cancer Congress. May 6-8, 2026; Berlin, Germany. Abstract LBA4.
2. Trodelvy. Prescribing information. Gilead; March 2025. Accessed May 8, 2026. https://www.gilead.com/-/media/files/pdfs/medicines/oncology/trodelvy/trodelvy_pi.pdf
