奥希替尼耐药出现C797S突变？四代靶向药HS-10504最新临床数据公布

“靶向药耐药了，下一步该怎么办？”“检测出C797S基因突变，还有救吗？”这些是许多非小细胞肺癌（NSCLC）患者及家属在面临第三代EGFR靶向药——如奥希替尼（泰瑞沙, Osimertinib）、阿美替尼（阿美乐, Aumolertinib）或伏美替尼（艾弗沙, Firmonertinib）耐药时，最常遭遇的绝望痛点。作为目前肺癌精准治疗的黄金标准，第三代靶向药虽能显著延长生存期，但多数患者最终仍难逃耐药魔咒。而在这些耐药患者中，C797S突变正是最主要的致命元凶之一。令人振奋的是，在2026年美国癌症研究协会（AACR）年会上，针对这一痛点的新型第四代EGFR靶向药HS-10504公布了其首个人体I期临床研究（HS-10504-101）的最新数据，为经历多轮治疗失败的晚期肺癌患者带来了全新的破局希望。

为什么第三代EGFR靶向药会失效？认识致命的“C797S突变”

要理解第四代靶向药的突破性，首先需要了解耐药的本质。在非小细胞肺癌患者中，EGFR基因突变非常常见。第三代EGFR抑制剂如奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼，通过与突变蛋白上的C797残基进行不可逆的共价结合，从而精准杀死肿瘤细胞。然而，肿瘤细胞在药物压力下会发生进化。当EGFR基因的第797位密码子由半胱氨酸突变为丝氨酸（即C797S突变）时，三代靶向药便无法再与其形成稳定的共价键。这意味着药物彻底“脱靶”，肿瘤开始疯狂生长。数据显示，在奥希替尼一线治疗耐药的患者中，约有7%会产生C797S突变；而在二线治疗耐药的患者中，这一比例高达14%。面对这一突变，临床上面临着极高且未被满足的治疗需求，而HS-10504正是为此而生的第四代高效选择性EGFR抑制剂，能够同时强效抑制EGFR敏感突变、C797S耐药突变（无论是否合并T790M突变）。

两组剂量深度PK：300 mg vs 400 mg，疗效孰优孰劣？

在名为HS-10504-101的一项单臂、开放、多中心I期临床研究中，研究人员评估了不同剂量HS-10504在晚期EGFR突变且伴有C797S突变非小细胞肺癌患者中的疗效。试验分为两个剂量扩展组：300 mg剂量组（入组34人）与400 mg剂量组（入组35人）。这些患者大都经历过多轮治疗，其中高达25.7%的患者在400 mg组中已经接受过3线及以上的治疗，是标准的重度预处理难治人群。以下是两组剂量在疗效指标上的多维度对比：

从数据对比中可以清晰看出，400 mg剂量组展现出更优的临床获益：不仅客观缓解率（ORR）达到了50%，中位无进展生存期（PFS）更是达到了9.6个月。在2026年3月6日的最新数据截点时，400 mg组的客观缓解率（ORR）进一步提升至52.9%，且中位起效时间仅为1.4个月。这意味着，针对经历过多线治疗、肿瘤极度顽固的患者，400 mg的HS-10504能够更快速、更强效地缩小肿瘤，并提供持久的病情控制。

安全性与居家管理：不良反应严重吗？患者如何科学应对？

靶向药不仅要看疗效，安全性更是关乎患者生存质量的重要指标。临床研究结果显示，HS-10504在两个剂量下都具有较好的可耐受性，400 mg剂量组的副作用整体可控，且大多数不良反应在暂停给药或对症支持治疗后均能得到缓解。在400 mg剂量组中，仅有1例患者（2.9%）因治疗相关不良反应（TRAE）导致治疗终止，这充分证实了持续每日口服给药的可行性。在治疗过程中，主要的3级或以上治疗相关不良反应（TRAE）包括：淋巴细胞减少（31.4%）和贫血（14.3%）。其他常见的不良反应还包括血红素/胆红素升高、谷丙/谷草转氨酶升高、皮疹、腹泻和食欲减退。为了帮助患者更好地居家管理这些不良反应，建议采取以下应对措施：

1. 贫血与白细胞降低管理：用药期间需定期复查血常规。若出现轻度贫血，可在日常饮食中适当补充铁剂、富含蛋白质和维生素的食物（如瘦肉、动物肝脏、菠菜等）；若出现重度贫血或伴有严重乏力、气促，需及时在医生指导下进行促红细胞生成素治疗或输血。
2. 皮肤毒性（皮疹）护理：每日温水沐浴，避免使用刺激性肥皂。注重皮肤保湿，涂抹温和、无香精的润肤霜。避免强光直射，外出做好防晒。若皮疹伴随瘙痒或破溃，需遵医嘱外用弱效糖皮质激素软膏。
3. 胃肠道反应（腹泻与食欲减退）：轻度腹泻患者应调整饮食，选择易消化、低纤维、高蛋白的食物，避免辛辣刺激及油腻食品，注意补充温开水或电解质溶液以防脱水。若腹泻每日超过3次以上，需及时服用止泻药物（如蒙脱石散或洛哌丁胺）。
4. 肝功能异常监测：用药期间需每2-4周监测一次肝功能。若出现转氨酶中度升高，可根据医嘱联合使用双环醇、甘草酸制剂等保肝药物。若指标持续升高，应配合主管医生进行剂量调整。

ctDNA清除率：在分子层面实现“深层靶向消灭”

除了肉眼可见的肿瘤缩小，HS-10504在血液基因分子层面的表现同样令人瞩目。通过对患者循环肿瘤DNA（ctDNA）的液态活检分析发现，在接受HS-10504治疗仅仅1个周期（21天）后，患者体内的突变基因丰度便出现了迅速且深幅的下降。在20例可评估的患者中：对于经典的EGFR敏感突变，95.0%的患者实现了至少50%的ctDNA清除，70.0%达到了完全清除；对于核心耐药突变C797S，100%的患者实现了50%以上的清除，其中高达84.6%的患者实现了外周血中C797S突变基因的“完全清零”；而对于伴随的T790M突变，也有88.9%的患者清除了50%以上。这一深度的分子学缓解不仅证实了HS-10504对C797S突变靶向的高度精准性，也解释了为什么其能为患者带来如此持久的临床获益。

打破信息壁垒：如何获取前沿抗癌靶向新药治疗？

随着医学研究的飞速发展，诸如HS-10504等第四代EGFR抑制剂的出现，让无数陷入三代靶向药耐药绝境的患者看到了重生的曙光。然而，对于广大的中国肺癌患者和家属来说，如何及时获取这些国际前沿药物的信息、如何评估自己是否符合用药条件、以及如何安全合法地获取这些尚在临床试验或海外获批的新药，依然存在着巨大的信息鸿沟与物理壁垒。作为致力于消除全球医疗信息“时差”的专业抗癌互助平台，MedFind始终与患者并肩作战。如果您或您的家人目前正面临着三代靶向药耐药、基因检测发现C797S突变等治疗瓶颈，您可以通过MedFind平台体验AI辅助问诊与治疗方案解读服务，精准匹配最适合的全球前沿临床试验。同时，MedFind还提供权威的抗癌药品跨境直邮咨询服务，帮助您安全、高效、合规地对接全球先进药物资源，真正实现“有药可医，有路可行”。战胜癌症，需要科学的方案与及时的行动，MedFind愿为您撑起生命的希望之伞。

【参考文献】

1. Xie Z, Wang Q, Wu L, et al. The safety, tolerability, and efficacy of HS-10504 in patients with EGFR mutation-positive locally advanced or metastatic NSCLC: initial results from a first-in-human phase 1 study. Cancer Res. 2026;86(suppl 8):CT302. doi:10.1158/1538-7445.AM2026-CT302

2. A study of HS-10504 in patients with advanced or metastatic non-small-cell lung cancer(NSCLC). ClinicalTrials.gov. Updated September 17, 2025. Accessed May 5, 2026. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06461156