多发性骨髓瘤是一种至今仍难以治愈的血液肿瘤，许多患者在接受CAR-T细胞疗法后，虽然短期内病情得到控制，却又面临复发的巨大挑战。这背后，往往是癌细胞“狡猾”地改变了自身特征，让原本有效的治疗失效。但现在，一项发表在《Molecular Therapy》期刊上的最新研究，为攻克多发性骨髓瘤复发难题带来了振奋人心的新希望。科学家们开发出一种创新的“双靶点”CAR-T细胞，它能够同时识别癌细胞的两个不同特征，就像给免疫细胞安装了“双重保险”，旨在更彻底地清除癌细胞，有望显著延长患者的生命，为那些急切寻求有效疗法的患者和家庭点亮了新的曙光。
多发性骨髓瘤：骨髓深处的“沉默杀手”与治疗困境
多发性骨髓瘤是一种起源于骨髓的恶性浆细胞疾病。在健康的骨髓中，浆细胞是B淋巴细胞成熟的产物，负责产生抗体来对抗感染。然而，在多发性骨髓瘤患者体内，这些浆细胞会发生癌变，不受控制地异常增殖，形成肿瘤。这些异常的浆细胞不仅会侵蚀骨骼，导致骨痛、骨折，还会产生大量无效的抗体，损害肾功能，引起贫血、高钙血症等一系列严重并发症。更令人绝望的是，尽管医学科技不断进步，多发性骨髓瘤至今仍被视为一种无法完全治愈的疾病，许多患者生活质量受到严重影响，并持续承受着疾病带来的巨大痛苦和沉重的经济负担。
在过去，多发性骨髓瘤的治疗主要依靠化疗、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂以及自体干细胞移植等方法。这些治疗在一定程度上能够控制病情，延长患者生命，但往往难以根治，患者在经历缓解期后，常常会面对无情的复发。复发后的治疗选择往往更加有限，疾病进展也更迅速，这使得许多患者和家属陷入深深的焦虑和绝望。
CAR-T细胞疗法：为多发性骨髓瘤患者带来“新希望”，但并非没有挑战
近年来，免疫治疗领域的一项革命性突破——CAR-T细胞疗法，为多发性骨髓瘤患者带来了前所未有的希望。CAR-T细胞疗法的工作原理可以形象地理解为：医生从患者体内抽取一部分T细胞（免疫细胞中的“特种兵”），然后在体外通过基因工程技术对它们进行改造。这些被改造的T细胞会表达一种特殊的“嵌合抗原受体”（CAR），就像给特种兵装备了一个“智能识别系统”。这个系统能够精确识别癌细胞表面特有的“标志物”，就好像给癌细胞贴上了独一无二的“标签”。对于多发性骨髓瘤，这个主要的靶点就是BCMA（B细胞成熟抗原），它几乎只存在于浆细胞上，而正常B细胞上很少。
改造完成后，这些具备“智能识别”和“精准打击”能力的CAR-T细胞会被回输到患者体内。它们会在患者体内寻找并清除那些带有BCMA标志的癌细胞，从而达到治疗目的。许多接受CAR-T治疗的多发性骨髓瘤患者病情得到了显著缓解，生存期得以延长，甚至部分患者实现了深度缓解，让人们看到了治愈的曙光。
然而，正如马克斯·德尔布吕克中心转化肿瘤免疫学实验室负责人Rehm博士所指出的：“在某些患者中，治疗根本不起作用。在另一些患者中，复发迟早会发生，而这通常迅速导致死亡。”这表明现有的CAR-T疗法虽然强大，但仍有其局限性，未能彻底解决多发性骨髓瘤的复发难题。
为何现有CAR-T会失效？——癌细胞的“狡猾”伪装与异质性
现有CAR-T疗法效果不佳或出现复发的主要原因，在于癌细胞的“狡猾”伪装和其内在的“异质性”。Rehm博士解释说：“并非所有恶性浆细胞都存在BCMA蛋白。在一些多发性骨髓瘤患者中，它根本检测不到；在另一些患者中，它会在治疗过程中消失。”
这意味着，如果癌细胞像“变色龙”一样，在治疗过程中下调甚至完全丢失了BCMA这个唯一的“标签”，那么再强大的BCMA靶向CAR-T细胞也无从识别，自然无法发挥作用。那些没有BCMA或丢失BCMA的癌细胞得以“逃脱”，继续增殖，最终导致疾病复发。这种不同癌细胞之间存在的差异，即所谓的“异质性”，是肿瘤治疗面临的一大挑战。单靶点治疗就像只用一把钥匙去开一扇有很多不同锁的门，总有一些门打不开。
创新突破：双靶点CAR-T细胞，同时瞄准BCMA和BAFF-R
为了克服单靶点CAR-T疗法的局限，柏林马克斯·德尔布吕克中心的Uta Elisabeth Höpken博士团队，与国际同行合作，提出了一个优化的免疫治疗方案：开发一种能够同时靶向癌细胞两个不同表面标志物的CAR-T细胞。
该研究的第一作者、Rehm团队的成员Agnese Fiori博士介绍，他们综合运用了单细胞RNA测序、免疫组织化学和流式细胞术等多种先进技术，像侦探一样在海量的细胞信息中寻找恶性B细胞的另一个特征性表面标志物。最终，他们成功找到了BCMA之外的第二个关键靶点——BAFF-R。
BAFF-R（B细胞激活因子受体）的发现具有重要意义。研究发现，BAFF-R在复发的多发性骨髓瘤患者的细胞上尤其丰富。更关键的是，它常常出现在那些缺乏BCMA的异常浆细胞上，而这些细胞正是导致传统CAR-T治疗失败和疾病复发的“顽固分子”。
Rehm博士解释道：“因此，从治疗角度来看，使用能同时识别BCMA和BAFF-R的CAR-T细胞具有双重意义。” 这就像给CAR-T细胞配备了“两把钥匙”或者“双重识别系统”，即使癌细胞丢失了一把钥匙（BCMA），也能被另一把钥匙（BAFF-R）识别并锁定。这种“双保险”策略有望更全面、更彻底地清除骨髓瘤细胞，有效应对癌细胞的异质性和逃逸机制。
临床前研究成果令人鼓舞：有效控制异质性浆细胞生长
Rehm博士及其同事已经在多发性骨髓瘤细胞系和来源于患者的骨髓细胞中，对这种双特异性CAR-T细胞进行了严谨的体外实验验证。
实验结果令人鼓舞。Rehm博士指出：“在我们所有的实验中，我们都证明，即使当BCMA受体缺失或因治疗而丢失时——也就是说，即使单特异性CAR-T细胞治疗失败时——改进后的CAR-T细胞仍然有效。”这强有力地证明了双靶点策略的优越性，它能够有效克服癌细胞的“伪装术”，对那些传统CAR-T细胞无法识别和清除的“漏网之鱼”也能进行精准打击，从而有效控制多发性骨髓瘤中异质性浆细胞的生长，为预防和治疗复发提供了新的可能性。
Rehm博士估计，大约有5%到30%的多发性骨髓瘤患者可以从这种双靶向方法中受益。他特别强调，对于个性化治疗而言，在治疗开始前通过适当的检测来识别出这些患者至关重要。幸运的是，这样的筛查在临床实践中很容易实施，这意味着医生可以根据患者的癌细胞特征，更精准地选择最适合的治疗方案。
未来展望：从实验室到临床，MedFind助您紧跟前沿
这项关于双特异性BAFF-R/BCMA CAR-T细胞的研究，无疑为多发性骨髓瘤的治疗带来了革命性的新视角。虽然目前仍处于临床前研究阶段，Rehm博士表示：“为了真正评估我们方法的潜力，现在需要进行一项初步的临床试验。”他充满希望地预测，这种新方法可以预防许多患者的复发，延长他们的寿命，甚至在未来有可能提供治愈的机会。
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