对于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌（GEJ）患者而言，寻找更有效、更持久的治疗方案一直是临床上的重要挑战。近年来，免疫疗法彻底改变了多种癌症的治疗格局。其中，双特异性抗体卡度尼利单抗（Cadonilimab）作为一种创新的PD-1/CTLA-4双靶点抑制剂，在胃癌一线治疗中展现出令人鼓舞的疗效。本文将深入解析卡度尼利单抗在HER2阴性晚期胃癌中的关键III期临床试验数据，包括在中国获批的基础——COMPASSION-15试验的突破性结果，以及FDA批准启动全球性III期试验（COMPASSION-37）的最新进展，旨在为正在寻求胃癌最新治疗方案的患者和家属提供全面的信息参考。
卡度尼利单抗（Cadonilimab）：胃癌治疗的新型双特异性抗体
卡度尼利单抗（Cadonilimab）是一种创新的双特异性抗体，它同时靶向程序性死亡受体-1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）。这种“双管齐下”的机制设计，使其在激活抗肿瘤免疫反应方面，可能比传统的PD-1或CTLA-4单抗具有更强的协同作用。
双特异性抗体的工作机制：PD-1与CTLA-4的协同作用
在癌症免疫治疗中，PD-1和CTLA-4是两个关键的免疫检查点。肿瘤细胞通常通过激活这些检查点来“伪装”自己，逃避免疫系统的攻击：
- PD-1通路：主要作用于肿瘤微环境中的T细胞，防止T细胞识别并杀死癌细胞。PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）通过阻断这一信号，重新激活T细胞的杀伤力。
- CTLA-4通路：主要作用于T细胞的启动阶段，通过调节T细胞的活化和增殖，影响免疫反应的强度和持久性。CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗）能够解除对免疫反应的早期抑制。
卡度尼利单抗作为PD-1/CTLA-4双特异性抗体，能够同时阻断这两个通路，理论上可以更全面、更有效地解除免疫抑制，从而诱导更强大的抗肿瘤免疫反应。这种机制在胃癌这种免疫抑制微环境复杂的实体瘤中，尤其具有潜力。
胃癌一线治疗的挑战与HER2阴性人群
胃癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，晚期或转移性胃癌的预后仍然较差。对于晚期胃癌的初始治疗，通常采用化疗联合靶向治疗或免疫治疗。
- HER2状态：胃癌患者需要进行HER2检测。约10%~20%的胃癌患者为HER2阳性，可以接受曲妥珠单抗等抗HER2靶向治疗。而绝大多数患者属于HER2阴性，这部分人群的治疗选择相对有限，主要依赖化疗和免疫检查点抑制剂。
- PD-L1表达：在传统的PD-1单抗治疗中，PD-L1的表达水平（通常用CPS评分衡量）是预测疗效的重要生物标志物。然而，许多患者的PD-L1表达较低，限制了单药免疫治疗的疗效。
卡度尼利单抗的临床研究正是聚焦于这一庞大的HER2阴性、不可切除或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌人群，并试图证明其疗效不受PD-L1表达的限制。
COMPASSION-15：奠定卡度尼利单抗中国获批的关键数据
卡度尼利单抗在中国获批（2024年9月）作为一线治疗方案，主要基于国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期COMPASSION-15试验（NCT05008783）的优异数据。这项研究的最终分析结果在2025年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布，引起了广泛关注。
试验设计与入组人群
COMPASSION-15试验共纳入610名既往未经治疗的局部晚期、不可切除或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者。所有患者均为HER2阴性。
- 试验组：患者接受卡度尼利单抗（10 mg/kg，每3周一次）联合化疗（卡培他滨 + 奥沙利铂，即XELOX方案）。
- 对照组：患者接受安慰剂联合化疗（XELOX方案）。
化疗最多进行6个周期，随后患者进入维持治疗阶段，继续接受卡度尼利单抗或安慰剂。
核心疗效数据：总生存期（OS）显著延长
该试验的主要终点是意向治疗（ITT）人群的总生存期（OS）。结果显示，卡度尼利单抗联合化疗组带来了具有临床意义和统计学意义的生存获益：
- ITT人群（所有患者）：
- 卡度尼利单抗组中位OS为13.9个月（95% CI, 12.0-16.8）。
- 安慰剂/化疗组中位OS为11.1个月（95% CI, 10.2-12.2）。
- 风险比（HR）为0.61（95% CI, 0.51-0.73; P <.001）。
风险比（HR）0.61的意义：在肿瘤临床试验中，HR值低于1.0表示试验组优于对照组。HR=0.61意味着，与单纯化疗相比，使用卡度尼利单抗联合化疗使患者的死亡风险降低了约39%。这种程度的生存获益在晚期胃癌一线治疗中是非常显著的。
疾病进展风险大幅降低：无进展生存期（PFS）数据
无进展生存期（PFS）是衡量药物控制疾病时间长度的重要指标。COMPASSION-15试验中，卡度尼利单抗组的PFS也显著优于对照组：
- ITT人群：
- 卡度尼利单抗组中位PFS为7.0个月（95% CI, 6.7-8.4）。
- 安慰剂/化疗组中位PFS为5.3个月（95% CI, 4.5-5.6）。
- 风险比（HR）为0.51（95% CI, 0.42-0.62; P <.001）。
HR=0.51意味着，卡度尼利单抗联合化疗使患者的疾病进展或死亡风险降低了近一半（49%）。这表明该方案在控制肿瘤生长方面具有强大的能力。
突破性发现：PD-L1表达状态不再是限制
COMPASSION-15试验最引人注目的突破之一是，卡度尼利单抗的生存获益覆盖了所有PD-L1表达水平的患者，解决了传统PD-1单抗疗法中PD-L1低表达人群获益有限的问题。研究将患者分为PD-L1 CPS ≥ 5和PD-L1 CPS < 5两个亚组：
- PD-L1 CPS ≥ 5亚组（高表达）：
- OS HR为0.49。
- PFS HR为0.46。
- PD-L1 CPS < 5亚组（低表达/阴性）：
- OS HR为0.76（P = .019）。
- PFS HR为0.61（P <.001）。
即使在PD-L1低表达的亚组中，卡度尼利单抗依然显示出显著的OS和PFS获益。这使得卡度尼利单抗成为目前唯一一个在所有一线晚期胃癌人群中，无论PD-L1表达状态如何，均显示出生存优势的国际III期试验药物。这一特性极大地简化了临床决策过程，并扩大了药物的适用人群。
全球化布局：FDA批准COMPASSION-37国际III期试验
基于COMPASSION-15在中国取得的成功和积极数据，卡度尼利单抗的开发商正在积极推进其全球注册进程。2025年12月，美国FDA批准启动国际多中心III期COMPASSION-37/AK104-311试验。
COMPASSION-37试验目的与对照组设置
COMPASSION-37试验旨在进一步确认卡度尼利单抗联合化疗在全球HER2阴性晚期胃癌/GEJ腺癌患者中的疗效和安全性。该试验的设计具有重要的临床意义，因为它将卡度尼利单抗与目前国际上公认的标准治疗方案进行头对头比较：
- 试验组：卡度尼利单抗 + 化疗。
- 对照组：化疗 ± 纳武利尤单抗（Nivolumab，商品名Opdivo）。
纳武利尤单抗（Nivolumab）是一种经典的PD-1单抗，已在多个国家获批用于胃癌的一线治疗，通常与化疗联用。COMPASSION-37试验将直接评估双特异性抗体（卡度尼利单抗）相对于PD-1单抗（纳武利尤单抗）在这一适应症中的优势，这对于全球胃癌治疗指南的制定至关重要。
卡度尼利单抗与纳武利尤单抗（Nivolumab）的竞争格局
目前，PD-1抑制剂如纳武利尤单抗和帕博利珠单抗（Pembrolizumab）联合化疗已成为晚期胃癌一线治疗的标准选择之一。然而，这些方案的疗效往往与PD-L1表达水平相关。
如果COMPASSION-37试验能够成功证明卡度尼利单抗联合化疗相对于纳武利尤单抗联合化疗具有更优的OS或PFS，尤其是在PD-L1低表达人群中保持显著优势，那么卡度尼利单抗有望成为全球范围内一线胃癌治疗的新的“黄金标准”。
对于正在寻求海外创新药物获取渠道的患者而言，密切关注这类全球性临床试验的进展，有助于提前了解最新的治疗趋势和药物可及性。
安全性与患者关注点
尽管卡度尼利单抗带来了显著的疗效提升，但患者和家属同样关注其安全性，特别是作为双特异性抗体，其不良反应是否会更强。
常见不良反应分析
COMPASSION-15试验的安全性数据显示，卡度尼利单抗联合化疗组的不良反应发生率与安慰剂/化疗组相似，但3级或以上治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率在卡度尼利单抗组中略高（66.9% vs 53.6%）。这通常是由于免疫检查点抑制剂的加入所致。
最常见的3级或以上TRAEs（发生率超过5%）包括：
- 血小板计数下降（Decreased platelet counts）
- 中性粒细胞计数下降（Decreased neutrophil counts）
- 贫血（Anemia）
- 白细胞计数下降（Decreased white blood cell counts）
- 低钾血症（Hypokalemia）
这些血液学毒性通常与化疗（奥沙利铂和卡培他滨）相关，但免疫治疗也可能加剧某些毒性。由于卡度尼利单抗同时抑制PD-1和CTLA-4，理论上可能增加免疫相关不良事件（irAEs）的风险，例如结肠炎、肝炎、内分泌疾病等。然而，临床数据显示，这些不良反应是可控和可管理的，通过及时的剂量调整或使用皮质类固醇等免疫抑制剂，大多数患者能够耐受治疗。
如何评估是否适用卡度尼利单抗？
目前，卡度尼利单抗主要在中国获批上市，用于一线治疗晚期HER2阴性胃癌/GEJ腺癌。对于其他地区的患者，如果符合以下条件，可以考虑该药物或相关临床试验：
- 确诊为不可切除或转移性胃或胃食管结合部腺癌。
- 肿瘤经检测为HER2阴性。
- 既往未接受过系统性治疗（一线治疗）。
- 身体状况允许接受化疗和免疫治疗。
由于该药物目前正在全球范围内进行注册性试验，海外患者可以通过参与临床试验或通过合法的AI辅助问诊服务了解海外用药选择和获取途径。
胃癌免疫治疗的前沿进展与未来展望
卡度尼利单抗的成功不仅在于其显著的生存数据，更在于它验证了PD-1/CTLA-4双特异性抗体在实体瘤中的潜力。传统的免疫治疗，如PD-1单抗，在胃癌中的疗效往往受限于PD-L1的表达，而双特异性抗体通过更全面的免疫激活，有望打破这一限制。
双特异性抗体在肿瘤治疗中的优势
双特异性抗体相较于单药联合治疗（如PD-1单抗 + CTLA-4单抗）的潜在优势包括：
- 协同作用更强：单个分子同时结合两个靶点，可以更有效地将免疫细胞导向肿瘤细胞。
- 剂量优化：可能以较低的总剂量实现更强的疗效，从而优化安全性和耐受性。
- 药代动力学优势：作为单一药物，其药代动力学特性可能更稳定，便于临床使用。
随着COMPASSION-37试验的推进，如果能在全球范围内获得批准，卡度尼利单抗将为胃癌患者提供一个强有力的新选择，尤其对于那些PD-L1低表达或阴性的患者，它提供了一线免疫治疗的希望。
获取渠道与价格解析
由于卡度尼利单抗目前主要在中国获批上市，对于中国境外的患者，获取该药物可能需要通过特定的国际医疗服务或海外代购直邮渠道。创新药物的价格通常较高，患者在考虑治疗方案时，应咨询专业的医疗服务机构，了解药物的最新价格、购买流程以及是否符合海外用药的条件。
MedFind致力于帮助患者了解最新的抗癌药物信息和全球可及性，提供专业的药物信息解读与海外购药指导，确保患者能够及时获取所需的创新疗法。
总结：卡度尼利单抗联合化疗已通过COMPASSION-15试验，确立了其在HER2阴性晚期胃癌一线治疗中的重要地位，尤其是在PD-L1全人群中展现出的生存优势，使其成为该领域的一大突破。FDA批准启动全球III期试验，预示着该药物有望在不久的将来惠及全球更多胃癌患者。
