STAR-221 研究终止：TIGIT/PD-1 联合疗法在胃肠道肿瘤中遭遇挫折
对于晚期癌症患者而言，每一次临床试验的进展都承载着新的希望。然而，医学研究的道路并非一帆风顺。近日，一项备受关注的针对晚期胃癌、食管癌和胃食管结合部腺癌（GEJ）的一线治疗III期临床研究——STAR-221（NCT05568095）宣布终止。这项研究旨在评估新型抗TIGIT抗体Domvanalimab联合抗PD-1抗体Zimberelimab以及标准化疗方案的疗效。
根据独立数据监测委员会（IDMC）的建议，STAR-221研究因“无效性”（futility）而被叫停。中期分析数据显示，与对照组（Nivolumab，商品名Opdivo，联合化疗）相比，基于Domvanalimab的联合治疗方案在总生存期（OS）方面并未显示出改善。这一结果不仅对开发方Arcus Biosciences和Gilead Sciences造成打击，也引发了业界对TIGIT靶点在胃肠道肿瘤中潜力的重新审视。对于正在寻找更优治疗方案的胃癌和食管癌患者及其家属来说，了解这一研究失败的细节和现有治疗方案的巩固至关重要。
失败原因深度解析：为何未能超越标准疗法？
STAR-221研究的终止，核心在于其未能达到预设的主要终点——总生存期（OS）的改善。这表明，在晚期胃癌、食管癌和GEJ腺癌的一线治疗中，Domvanalimab/Zimberelimab/化疗的组合疗效并未优于或等同于当前的标准免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗方案。
STAR-221 研究设计与对照组的强大基准
STAR-221是一项全球性、随机、开放标签的III期试验，专门针对局部晚期、不可切除或转移性HER2阴性胃癌、GEJ和食管腺癌患者。研究共招募了1040名患者，旨在比较两种治疗方案：
- 试验组： Domvanalimab（抗TIGIT）+ Zimberelimab（抗PD-1）+ 化疗（FOLFOX或CAPOX）。
- 对照组： Nivolumab（抗PD-1）+ 化疗（FOLFOX或CAPOX）。
该研究的主要终点是OS，尤其是在PD-L1高表达、PD-L1阳性以及意向治疗（ITT）人群中的OS。对照组使用的Nivolumab（欧狄沃）联合化疗，是目前国际上公认的晚期胃癌和食管癌的一线标准治疗方案之一。这一方案已在多项临床试验中证明了其显著的生存获益，为试验组设置了一个极高的疗效基准。
中期分析的关键结论：OS 未获益
根据独立数据监测委员会对预先设定的中期分析数据的审查，Domvanalimab联合方案的OS数据与Nivolumab联合化疗组相当，并未带来统计学意义上的优势。尽管研究报告指出，试验组的安全性特征与对照组相似，未发现新的安全问题，但缺乏疗效上的突破性进展，使得继续进行研究失去了临床意义。
这一结果再次凸显了在免疫治疗领域，要超越已建立的PD-1/PD-L1抑制剂的疗效难度。TIGIT作为继PD-1之后被寄予厚望的第二代免疫检查点，其抑制剂的开发面临着巨大的挑战，尤其是在与现有标准疗法进行头对头比较时。
TIGIT 靶点与免疫治疗的复杂性
TIGIT（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains）是一种表达在T细胞和自然杀伤（NK）细胞表面的免疫检查点受体。它通过与肿瘤细胞或抗原呈递细胞上的PVR（CD155）结合，抑制T细胞的活性，从而帮助肿瘤逃避免疫监视。理论上，阻断TIGIT（如使用Domvanalimab）可以解除这种抑制，进一步增强T细胞的抗肿瘤反应，尤其是在与PD-1抑制剂（如Zimberelimab）联用时，有望产生协同效应。
为何联合疗法未能实现协同效应？
尽管体外和早期临床数据显示TIGIT/PD-1联合疗法具有潜力，但在III期胃肠道肿瘤试验中遭遇失败，可能涉及以下几个复杂因素：
- 肿瘤微环境的异质性： 胃癌和食管癌的肿瘤微环境高度复杂，免疫抑制机制多样。可能存在其他更主要的免疫逃逸通路，使得单纯阻断TIGIT和PD-1不足以产生显著的临床益处。
- TIGIT表达水平： TIGIT在不同肿瘤类型和不同患者中的表达水平差异巨大。如果患者的肿瘤细胞中TIGIT表达较低，那么使用TIGIT抑制剂的获益可能有限。
- 患者选择： 尽管STAR-221研究试图通过PD-L1表达进行分层，但可能需要更精细的生物标志物来识别那些真正能从TIGIT抑制中获益的亚群。
- 对照组疗效强大： Nivolumab联合化疗的基线疗效已相当出色，要在此基础上实现统计学意义上的OS改善，需要新方案带来巨大的增益。
回顾 EDGE-Gastric 研究：早期积极数据与 III 期结果的落差
STAR-221研究的启动，很大程度上是基于此前II期EDGE-Gastric研究（NCT05329766）中令人鼓舞的初步数据。EDGE-Gastric研究的A1组评估了Domvanalimab、Zimberelimab和化疗在初治、局部晚期不可切除或转移性胃癌、GEJ或食管腺癌患者中的安全性和有效性。
II 期数据曾带来希望
在EDGE-Gastric研究中，中位随访时间为26.4个月时，该联合方案在41名患者中取得了显著的疗效数据：
- 中位总生存期（OS）： 26.7个月。
- 中位无进展生存期（PFS）： 12.9个月。
- 确认的客观缓解率（ORR）： 59%。
这些数据，尤其是26.7个月的中位OS，在胃肠道肿瘤领域属于非常亮眼的表现，远超历史对照数据，因此为推进III期STAR-221研究提供了强有力的支持。然而，II期试验的样本量较小，且缺乏直接的头对头比较，其结果往往难以完全复制到大规模、随机对照的III期试验中。
随着STAR-221的终止，EDGE-Gastric研究中评估Domvanalimab和Zimberelimab联合方案的多个研究臂也将同步停止。这一决定反映了开发商对该组合在胃肠道肿瘤中前景的重新评估。
胃癌与食管癌的一线治疗现状与标准方案巩固
STAR-221的失败，意味着患者在短期内无法获得TIGIT/PD-1联合疗法这一新的选择，但同时也巩固了现有标准治疗方案的地位。
PD-1 抑制剂联合化疗仍是基石
对于晚期胃癌、食管癌和GEJ腺癌的一线治疗，免疫检查点抑制剂联合化疗已成为主流。主要的PD-1抑制剂包括：
- Nivolumab（欧狄沃）： 在CheckMate-649研究中，Nivolumab联合化疗显著改善了PD-L1阳性患者的OS，成为全球多项指南推荐的一线标准。
- Pembrolizumab（帕博利珠单抗）： 在KEYNOTE系列研究中，帕博利珠单抗联合化疗也显示出优异的疗效，尤其是在PD-L1高表达的患者中。
这些方案的成功，依赖于它们能够有效激活人体自身的免疫系统来攻击癌细胞。患者在选择一线治疗时，通常需要进行PD-L1表达检测，以指导是否使用免疫治疗。
如果您或您的家人正在面临胃癌或食管癌的治疗选择，建议深入了解国际前沿的胃肠道肿瘤治疗方案解读与药物资讯，以便与主治医生讨论最适合的个性化方案。
未来研究方向的调整
尽管Domvanalimab在胃肠道肿瘤中受挫，但TIGIT靶点的研究仍在继续。这次失败并非宣告TIGIT靶点的终结，而是提醒研究人员需要更精准地选择适应症和患者群体。Arcus Biosciences表示，他们将把资源集中到其他有前景的管线，例如casdatifan（AB521）在肾癌中的研究，以及炎症和免疫学项目。
对于胃肠道肿瘤的免疫治疗，未来的研究重点可能会转向：
- 三联疗法： 探索TIGIT/PD-1联合其他靶点（如LAG-3、CTLA-4或新型激动剂）的三联疗法。
- 生物标志物优化： 寻找比PD-L1更精确的预测性生物标志物，以筛选出对TIGIT抑制剂敏感的患者。
- 特定亚型： 关注微卫星不稳定性高（MSI-H）或EB病毒阳性等对免疫治疗反应更好的特定胃癌亚型。
对患者的启示与用药选择
STAR-221研究的终止，对于正在寻找创新治疗的患者来说，可能带来一定的失望。然而，这并不意味着希望的破灭，而是治疗策略更加清晰化。
巩固现有标准治疗方案
患者应首先信任并遵循当前权威指南（如NCCN、ESMO或CSCO）推荐的标准治疗方案。对于HER2阴性、PD-L1阳性的晚期胃癌/食管癌患者，Nivolumab或帕博利珠单抗联合化疗仍是目前最可靠的一线选择。
在选择治疗方案前，建议患者利用AI辅助问诊服务进行初步评估，了解自身病情和基因检测结果可能对应的最佳治疗路径。
创新药物的获取渠道
尽管Domvanalimab的试验受挫，但全球范围内针对胃癌和食管癌的创新药物研发仍在高速进行。许多处于早期或中期临床试验阶段的药物，以及已在海外获批但尚未进入中国市场的药物，可能为患者提供新的机会。
如果患者需要获取国内尚未上市的创新药物，或者希望获得海外最新获批的抗癌药物，可以通过合规的国际直邮代购服务，在医生的指导下安全用药。
积极参与临床试验的重要性
尽管STAR-221失败，但临床试验仍是获取最新、最前沿治疗手段的重要途径。患者应保持积极心态，与肿瘤专家保持密切沟通，关注其他正在进行中的胃肠道肿瘤临床试验，特别是那些基于更精准生物标志物或新型联合机制的研究。
总结： III期STAR-221研究的终止，是TIGIT/PD-1联合疗法在胃肠道肿瘤领域的一次重大挫折，它提醒我们，将实验室的成功转化为临床的突破需要漫长而严谨的过程。对于晚期胃癌和食管癌患者，目前的治疗重点应放在巩固以PD-1抑制剂联合化疗为基础的标准方案上，并持续关注未来更具潜力的创新靶点和联合治疗策略。
