乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其中雌激素受体（ER）阳性、HER2阴性亚型占据了绝大多数。对于这类患者，内分泌治疗是重要的基石，旨在通过阻断雌激素信号通路来抑制肿瘤生长。然而，部分患者仍面临复发风险，对更有效、更安全的治疗方案需求迫切。近期，一项名为lidERA Breast Cancer（BC）的III期临床试验（NCT04961996）公布了其突破性结果，揭示了新型选择性雌激素受体降解剂（SERD）Giredestrant（GDC-9545）在ER阳性、HER2阴性早期乳腺癌患者中，相比标准内分泌疗法，能够显著改善无侵袭性疾病生存期（iDFS）。这一发现为乳腺癌治疗领域带来了新的希望。
Giredestrant：新一代选择性雌激素受体降解剂（SERD）
Giredestrant（GDC-9545）是一种口服的、高选择性的雌激素受体降解剂（SERD）。与传统的芳香化酶抑制剂（AI）通过抑制雌激素生成来发挥作用不同，SERD类药物直接与雌激素受体（ER）结合，导致ER的构象改变，进而促进ER的降解，从而有效阻断雌激素介导的信号传导，抑制ER阳性乳腺癌细胞的增殖。这种直接降解ER的机制，使其在理论上可能克服部分患者对传统内分泌治疗的耐药性，为患者提供更深度的ER抑制。
作用机制：精准靶向雌激素受体
雌激素是ER阳性乳腺癌细胞生长和分裂的关键驱动因素。当雌激素与细胞内的雌激素受体结合时，会激活一系列信号通路，促进癌细胞增殖。Giredestrant通过以下方式发挥抗肿瘤作用：
- 高亲和力结合：Giredestrant以高亲和力与雌激素受体结合，阻止雌激素与受体的结合。
- 受体降解：结合后，Giredestrant诱导雌激素受体构象改变，使其更容易被细胞内的泛素-蛋白酶体系统识别并降解。
- 阻断信号：通过减少细胞内功能性雌激素受体的数量，Giredestrant有效阻断了雌激素驱动的肿瘤生长信号，从而抑制癌细胞的增殖和存活。
这种口服SERD的开发，旨在提供一种更便捷、更有效的替代方案，以应对ER阳性乳腺癌患者的治疗需求，尤其是在早期阶段降低疾病复发风险。
lidERA III期临床试验：Giredestrant在早期乳腺癌中的突破性进展
lidERA Breast Cancer（BC）试验是一项全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估Giredestrant作为ER阳性、HER2阴性中高危早期乳腺癌患者辅助治疗的疗效和安全性。
研究背景与设计：聚焦ER阳性HER2阴性早期患者
该试验共纳入了4170名ER阳性、HER2阴性早期乳腺癌患者，这些患者在研究开始前12个月内接受了乳腺癌手术，并根据需要接受了辅助/新辅助化疗。患者根据疾病风险（中危vs高危）、地区、既往化疗史和绝经状态进行分层，随后以1:1的比例随机分配至两个治疗组：
- Giredestrant组：每日口服30 mg Giredestrant。
- 标准内分泌治疗（SOC）组：根据患者情况接受他莫昔芬、阿那曲唑、来曲唑或依西美坦等标准内分泌药物治疗。
该试验的主要终点是无侵袭性疾病生存期（iDFS），不包括第二次原发性非乳腺癌。次要终点包括无病生存期（DFS）、无远处复发生存期（DRFS）、包括第二次原发性非乳腺癌的iDFS、总生存期（OS）和安全性。
关键疗效数据：iDFS显著改善
经过中位32.36个月的随访，lidERA试验的疗效数据显示，Giredestrant组（n = 2084）与标准内分泌治疗组（n = 2086）相比，在iDFS方面观察到显著且具有临床意义的改善。Giredestrant使侵袭性疾病复发或死亡的风险降低了30%（风险比[HR], 0.70; 95% CI, 0.57-0.87; P = .0014）。
具体来看，Giredestrant组在不同时间点的iDFS率表现出色：
- 12个月iDFS率：97.7%
- 24个月iDFS率：94.6%
- 36个月iDFS率：92.4%
而标准内分泌治疗组的相应iDFS率分别为96.9%、92.3%和89.6%。这些数据清晰地表明，Giredestrant能够为ER阳性、HER2阴性早期乳腺癌患者带来更持久的疾病控制。
一项探索性分析进一步比较了不同SOC内分泌治疗方案下的iDFS情况，结果显示，芳香化酶抑制剂（AI）相比他莫昔芬表现出更优的疗效，HR分别为0.73（95% CI, 0.58-0.92）和0.53（95% CI, 0.35-0.80）。
亚组分析：广泛获益人群
亚组分析结果显示，Giredestrant带来的iDFS益处在所有预设的关键亚组中均保持一致。尤其在以下患者群体中观察到显著获益：
- 46至55岁患者（HR, 0.54; 95% CI, 0.36-0.80）
- 手术时AJCC II期疾病患者（HR, 0.58; 95% CI, 0.39-0.85）
- 未接受过化疗的患者（HR, 0.63; 95% CI, 0.33-1.21）
- 绝经前患者（HR, 0.65; 95% CI, 0.44-0.95）
这些结果提示，Giredestrant有望惠及广泛的ER阳性、HER2阴性早期乳腺癌患者群体。
总生存期（OS）数据：未来可期
尽管本次分析的总生存期（OS）数据尚不成熟，但中期数据显示，Giredestrant组在OS方面呈现出数值上的优势（HR, 0.79; 95% CI, 0.56-1.12; P = .1863），但尚未达到统计学意义。Giredestrant组和SOC组的12、24、36个月OS率分别为99.5% vs 99.4%、98.2% vs 97.5%和97.0% vs 95.9%。随着更长时间的随访，预计OS数据将进一步成熟，有望揭示Giredestrant在延长患者生命方面的长期潜力。
安全性与耐受性：Giredestrant的良好表现
在安全性可评估人群中，Giredestrant的安全性特征良好，与已知的安全性概况一致。最常见的治疗相关不良事件（TEAEs）包括：
- 关节痛（Giredestrant组 46.5% vs SOC组 45.3%）
- 潮热（Giredestrant组 27.1% vs SOC组 28.5%）
- 头痛（Giredestrant组 15.2% vs SOC组 13.1%）
值得注意的是，因关节痛导致治疗中断的比例在Giredestrant组为1.6%，低于SOC组的3.7%。因潮热导致治疗中断的比例在Giredestrant组低于0.1%，低于SOC组的0.8%。两组患者均未出现3/4级心动过缓。此外，两组患者中发生3/4级静脉血栓栓塞事件的比例均低于0.1% vs 0.3%。
研究者总结指出，Giredestrant的安全性良好，且与标准内分泌治疗相比，其治疗中断率更低，这表明其具有良好的患者依从性。
展望：Giredestrant对ER阳性HER2阴性乳腺癌治疗的意义
自2000年芳香化酶抑制剂获批以来，lidERA Breast Cancer试验是25年来首个在早期乳腺癌中证明新型内分泌药物具有显著益处的临床试验。这一里程碑式的研究结果，无疑为ER阳性、HER2阴性早期乳腺癌患者带来了新的治疗选择和希望。Giredestrant作为一种口服SERD，其独特的机制和优异的临床表现，有望改变现有治疗格局，为患者提供更有效、更安全的辅助治疗方案，进一步降低疾病复发风险，改善患者的长期预后。
随着Giredestrant的进一步开发和上市，它有望成为ER阳性、HER2阴性早期乳腺癌患者的标准治疗方案之一。对于希望了解Giredestrant等创新抗癌药物的患者及其家属，MedFind平台提供全面的药物信息与治疗方案解读，帮助您获取最新的医学进展。
Giredestrant的获取渠道与患者支持
创新药物的问世，往往伴随着患者获取的挑战，尤其是在药物尚未在国内上市或价格较高的情况下。对于急需Giredestrant治疗的患者，了解其获取渠道至关重要。
目前，Giredestrant仍处于临床试验阶段，尚未在全球范围内广泛上市。一旦药物获批上市，其可及性将逐步提高。考虑到新药在不同国家和地区的上市时间差异，许多患者会选择海外购药。MedFind平台致力于为癌症患者提供专业的抗癌药品代购与国际直邮服务，确保患者能够及时、安全地获取所需药物，包括像Giredestrant这样的前沿疗法。
此外，面对复杂的医学信息和治疗方案，患者往往需要专业的指导。MedFind的AI辅助问诊服务能够帮助患者更好地理解医学报告、药物作用机制、潜在副作用以及治疗选择，从而做出更明智的医疗决策。我们致力于成为患者抗癌路上的可靠伙伴，提供从信息获取到药物可及的全方位支持。
