新诊断多发性骨髓瘤：特利司他单抗联合达雷妥尤单抗带来治疗新希望
多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）是一种复杂的血液系统恶性肿瘤，尤其对于不适合进行自体干细胞移植的新诊断患者而言，寻找高效且耐受性良好的治疗方案至关重要。近期，一项名为IFM2021-01的II期临床研究（NCT05572229）公布了其A队列的突破性发现：特利司他单抗（Teclistamab，商品名：Tecvayli）联合达雷妥尤单抗（Daratumumab，商品名：Darzalex）在老年新诊断多发性骨髓瘤患者中，不仅带来了持久的缓解，更实现了高比例的微小残留病（MRD）阴性清除。这一全抗体组合方案的出现，无疑为这类患者带来了新的治疗希望和更优的生存前景。
详细研究结果：疗效与缓解深度
IFM2021-01研究A队列的初步结果令人鼓舞。在中位随访时间10.3个月的数据中，所有37名意向治疗（ITT）患者均达到了非常好的部分缓解（VGPR）或更优的最佳缓解。具体数据显示，VGPR率为32%，完全缓解（CR）率为8%，而严格完全缓解（sCR）率更是高达59%。这意味着绝大多数患者对该双药方案反应积极，疾病负担显著减轻。在完成4个治疗周期后，VGPR或更优的缓解率达到79%，总缓解率（ORR）更是高达95%，其中部分缓解率为16%，VGPR率为76%，CR率为3%。这些数据充分证明了特利司他单抗与达雷妥尤单抗联合治疗在新诊断多发性骨髓瘤患者中的强大抗肿瘤活性。
MRD阴性率：深度缓解的关键指标
微小残留病（MRD）阴性是评估多发性骨髓瘤治疗深度和预测长期预后的重要指标。该研究的亮点之一在于其显著的MRD清除率。通过下一代测序（NGS）技术，在敏感度达到10-6的情况下，所有可评估的27名患者在6个月时均实现了MRD阴性。在所有接受MRD评估的ITT患者中，MRD阴性率也达到了73%。这意味着该组合方案能够实现深度的疾病控制，有望为患者带来更长的无进展生存期。
生存获益与安全性：患者关注的核心
除了卓越的缓解率和MRD清除率，该研究还报告了令人振奋的生存数据。在随访期间，患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均达到了100%。更重要的是，研究中未观察到3级或更高级别的细胞因子释放综合征（CRS）或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），这表明该双药方案在提供强大疗效的同时，具有良好的安全性。法国里尔大学医院血液科副教授Salomon Manier博士在口头报告中指出：“这些结果支持在III期临床试验中进一步探索BCMA/CD3双特异性抗体联合抗CD38单克隆抗体作为一线治疗方案。”
为何选择这种全抗体方案？
目前，针对不适合移植的老年新诊断多发性骨髓瘤患者，标准治疗方案通常包括含有达雷妥尤单抗的三联或基于抗CD38抗体的四联方案。尽管这些方案能延长生存期，并使MRD阴性率达到32%至61%（10-5敏感度），但许多患者最终仍会复发。因此，进一步优化治疗方案至关重要。
Manier博士解释道：“近期，特利司他单抗与达雷妥尤单抗的组合已在晚期复发和早期复发的多发性骨髓瘤患者中显示出强大的疗效。”例如，III期MajesTEC-7试验（NCT05552222）的安全性导入部分（队列1，n=26）的初步结果显示，在中位随访13.8个月时，特利司他单抗联合达雷妥尤单抗和透明质酸酶（Darzalex Faspro）以及来那度胺（Lenalidomide，商品名：Revlimid），达到了92.3%的VGPR或更优缓解率，以及96.2%的12个月PFS率。此外，III期MajesTEC-3试验（NCT05083169）在随访约3年后，也达到了主要PFS终点，证明了特利司他单抗联合达雷妥尤单抗和透明质酸酶对比研究者选择治疗方案在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中的优势。
基于这些积极数据，研究人员推测，仅使用特利司他单抗和达雷妥尤单抗的双药方案，在老年新诊断多发性骨髓瘤患者中将同样有效，并能有效限制毒性。
IFM2021-01研究设计概览
IFM2021-01是一项开放标签、多中心、单臂的II期研究，旨在评估两种双药方案作为不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤患者的一线治疗：A队列为特利司他单抗联合达雷妥尤单抗，B队列为特利司他单抗联合来那度胺（n=37）。入组患者需年龄大于65岁，ECOG体力状态评分在0至2之间。
在A队列中，特利司他单抗采用皮下（SC）给药，首先进行2次递增剂量，随后在第1周期第8天和第15天给予1.5 mg/kg剂量，之后维持剂量为3 mg/kg，每4周一次。皮下达雷妥尤单抗则以1800 mg剂量每周给药8周，之后每2周一次持续16周，再之后每4周一次。
根据研究方案修订，如果患者达到CR或更优缓解，在第13周期后，特利司他单抗的给药频率调整为3 mg/kg每8周一次；如果患者持续MRD阴性达2年，则允许中断治疗。在18名患者至少接受了2个周期治疗后，进行了预设的安全性与疗效分析。
A队列的主要终点是4个周期后达到VGPR或更优缓解的比例。次要终点包括缓解率、PFS、OS、至下次治疗时间、6个月时NGS检测的10-6敏感度MRD阴性率、持续MRD 10-6阴性以及治疗期间出现的不良事件（TEAEs）。
患者基线特征：代表性与高风险因素
研究中A队列的患者群体具有代表性，反映了不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤患者的普遍特征。中位年龄为73岁（范围66-87岁），其中49%的患者年龄在70至75岁之间，32%的患者年龄在75岁或以上。大多数患者为女性（54%），ECOG PS评分为1（65%），疾病分期为II期（51%），95%的患者无髓外病变，62%的患者肌酐清除率≥60 mL/min。根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）的虚弱评分，44%的患者为健康，33%为中度虚弱，22%为虚弱。
可测量的疾病类型包括免疫球蛋白G（59%）、免疫球蛋白A（22%）和仅血清游离轻链（19%）。大多数患者具有标准细胞遗传学风险（68%）。在高风险疾病患者（32%）中，常见的突变包括1q扩增（38%）、17p缺失（14%）、TP53突变（10%）、t(4;14)、t(14;16)和t(14;20)易位（各3%），以及1p32缺失（7%）。
截至2025年11月4日的数据截止日期，36名患者仍在接受治疗，仅1名患者因不良事件而停止治疗。中位治疗持续时间为10.3个月（范围Q1-Q3，9.3-16.6个月），患者接受了中位12个治疗周期（范围10-18个）。特利司他单抗的中位相对剂量强度为95%（范围89%-100%），达雷妥尤单抗为96.6%（范围90.5%-100%），显示出良好的依从性。
肿瘤负荷与免疫重塑的深入洞察
对肿瘤负荷生物标志物的额外评估，包括6个月时使用克隆型质谱分析，显示克隆型和可溶性BCMA水平显著下降。Manier博士指出：“仅3名患者的克隆型低于5 mg，这被认为是10-5敏感度下MRD阴性的等效水平。”他同时强调，考虑到单克隆成分的洗脱，这仍是一个早期时间点。
此外，流式细胞术分析显示，在6个月时观察到免疫重塑，表现为终末效应记忆T细胞增加，而调节性T细胞和自然杀伤细胞减少。Manier博士补充说：“记忆T细胞的增加反映了持续的抗原暴露；而调节性T细胞和自然杀伤细胞的减少可能归因于与达雷妥尤单抗的联合作用。这可以解释这两种药物之间的协同效应。”
安全性概览：可控的副作用管理
在ITT人群中，3级或更高级别不良事件（AEs）的发生率为78%，严重不良事件发生率为27%。未观察到5级不良事件。血液学不良事件包括淋巴细胞减少症（57%）、中性粒细胞减少症（43%）、贫血（5%）和血小板减少症（3%）。非血液学不良事件包括感染（14%）、肝细胞溶解（5%）和皮疹（5%）。
特别关注的不良事件包括感染（任何级别65%；1/2级52%；3级或更高级别14%）、CRS（59%；1级35%；2级24%）、注射部位反应（19%，均为1/2级）和第二原发恶性肿瘤（3%，均为1/2级）。3/4级感染的累积发生率随时间分布。
Manier博士强调：“一个重要措施是，研究强烈建议所有患者从第1周期开始系统性补充免疫球蛋白……因此95%的患者接受了免疫球蛋白补充。中位补充起始周期确实是第1周期，这使得治疗过程中IgG水平能够维持在7 g/L左右。”此外，每3个月通过PCR系统监测巨细胞病毒（CMV）显示，CMV再激活与CD4 T细胞计数之间没有相关性。
展望未来：多发性骨髓瘤治疗的新篇章
特利司他单抗联合达雷妥尤单抗在不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤患者中展现出的卓越疗效和可控的安全性，为这一特殊群体带来了前所未有的治疗希望。随着更多临床数据的积累和未来III期研究的推进，这一创新组合有望成为新的标准治疗方案，显著改善患者的长期预后和生活质量。
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