TERN-701：CML重度预处理患者的新希望——CARDINAL 1期研究深度解读
对于慢性髓性白血病（CML）患者而言，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是标准的治疗基石。然而，随着治疗时间的延长，部分患者会面临耐药或不耐受的挑战，尤其是在接受了多线TKI治疗后，治疗选择变得日益有限。在这一背景下，新型、高选择性的TKI研发成为了医学界的焦点。
TERN-701是一种新型的、高选择性变构BCR-ABL1抑制剂。在近期举行的2025 ASH年会上，TERN-701的1期CARDINAL研究（NCT06163430）公布了令人鼓舞的最新数据：该药物在多数经过重度预处理的慢性期CML（CP-CML）患者中，展现出高应答率，包括显著的深度分子反应（DMR）。这些数据为多线耐药的CML患者带来了新的希望，并预示着CML治疗领域可能迎来又一次突破。
本文将详细解读CARDINAL研究的核心发现、TERN-701独特的药物机制，并探讨其在现有CML治疗格局中的定位，以及患者如何了解和获取这类海外前沿的抗癌药物。
慢性髓性白血病（CML）治疗的挑战与TKI的演进
慢性髓性白血病（CML）是一种造血干细胞恶性肿瘤，其核心病理特征是费城染色体（Philadelphia chromosome）的出现，导致BCR-ABL1融合基因的表达。BCR-ABL1融合蛋白具有持续的酪氨酸激酶活性，驱动白血病细胞的无限增殖。
CML治疗的基石：酪氨酸激酶抑制剂（TKI）
自第一代TKI伊马替尼（Imatinib）问世以来，CML的预后发生了革命性的变化。随后，第二代TKI（如达沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼）和第三代TKI（如普纳替尼（ponatinib））的出现，进一步提高了治疗的深度和广度。
- 第一代TKI：伊马替尼，疗效显著，但存在原发性或继发性耐药问题。
- 第二代TKI：普纳替尼（ponatinib）是目前唯一对T315I突变有效的TKI，但其心血管毒性风险较高，限制了其广泛应用。
- 新型变构抑制剂：以阿西替尼（asciminib，商品名Scemblix）为代表，通过靶向BCR-ABL1的豆蔻酰基口袋（Myristate Pocket）发挥作用，克服了传统TKI的耐药机制，并具有更好的安全性。
多线治疗失败后的困境
尽管TKI种类繁多，但仍有约20%至30%的患者因耐药或不耐受而需要更换治疗方案。对于已经接受了3线甚至更多TKI治疗的患者，尤其是那些对普纳替尼或阿西替尼等药物产生耐药的患者，寻找有效的后续治疗方案是临床上的巨大挑战。CARDINAL研究正是针对这一重度预处理人群设计的。
TERN-701的作用机制：高选择性变构抑制剂
TERN-701与阿西替尼类似，属于新型的变构BCR-ABL1抑制剂，但其在选择性上表现出更高的优势。
什么是变构抑制？
传统的TKI（如伊马替尼、达沙替尼）通过结合BCR-ABL1蛋白的ATP结合位点（活性位点）来阻断其激酶活性。然而，BCR-ABL1激酶区发生突变（如T315I）会导致这些药物无法有效结合，从而产生耐药。
变构抑制剂则不同，它们结合的是激酶蛋白上的另一个位点——豆蔻酰基口袋（Myristate Pocket）。这个口袋在正常的ABL1蛋白中起到调节激酶活性的作用。通过结合这个位点，变构抑制剂能够将BCR-ABL1锁定在非活性状态，从而抑制其致癌信号。
TERN-701的超高选择性
研究表明，TERN-701对BCR-ABL1的豆蔻酰基口袋的结合选择性，比结合活性位点的TKI高出约10,000倍。这种超高的选择性意味着：
- 更少的脱靶效应：药物对其他激酶的抑制作用极低，理论上可以减少与非靶点抑制相关的副作用，例如心血管毒性或胰腺炎。
- 克服传统耐药：由于作用机制不同，它能够有效应对许多传统TKI耐药的突变类型（但排除了豆蔻酰基口袋区域的突变）。
CARDINAL研究核心数据：TERN-701的卓越疗效
CARDINAL研究是一项1期剂量递增和剂量扩展试验，旨在评估TERN-701在既往接受过治疗的CP-CML患者中的安全性、药代动力学和疗效。
患者群体：重度预处理
入组的患者群体具有高度的挑战性：
- 中位年龄为57岁。
- 中位既往TKI治疗线数为3线（范围1-6线），其中60%的患者接受过3线或更多TKI治疗。
- 38%的患者曾接受过新型变构抑制剂阿西替尼（asciminib）治疗，22%的患者曾接受过普纳替尼（ponatinib）治疗。
- 大多数患者（82%）在入组时未达到主要分子反应（MMR），表明他们对既往治疗已产生耐药或应答不佳。
导致既往TKI停药的主要原因是缺乏疗效（64%）和缺乏耐受性（29%）。
主要分子反应（MMR）率显著提高
研究确定了推荐的2期剂量（RP2D）为每日一次320 mg或更高剂量。在RP2D剂量组中，对于可评估疗效且随访超过24周的患者（n=30）：
- 总体24周MMR率高达80%（95% CI, 61.4%-92.3%）。
- 对于入组时未达到MMR的患者（n=24），TERN-701诱导的MMR率为75%（95% CI, 53.3%-90.2%）。
- 对于入组时已达到MMR的患者（n=6），MMR维持率为100%。
即使在所有剂量水平（160 mg至500 mg）的患者中，总体MMR率也达到了64%。这些数据表明，TERN-701在多线治疗失败的患者中具有强大的分子应答能力。
深度分子反应（DMR）的突破
深度分子反应（DMR，包括MR4或MR4.5）是CML治疗中追求的更高目标，它与更长的无治疗缓解（TFR）机会相关。在28名可评估疗效的患者中，TERN-701的DMR率达到了36%（95% CI, 18.6%-55.9%）。
研究者指出，他们观察到了剂量-反应关系，即在RP2D（320 mg及以上）剂量下，MMR的实现率有所增加。
对特定耐药群体的疗效分析
研究还对不同基线BCR-ABL1水平和既往治疗失败原因的患者进行了细分分析：
- 既往缺乏疗效的患者：对于因既往TKI缺乏疗效而停药的患者（n=19），TERN-701的MMR率为63%。
- 既往缺乏耐受性的患者：对于因缺乏耐受性而停药的患者（n=7），MMR率更高，达到71%。
- 既往接受阿西替尼治疗的患者：在曾接受过阿西替尼治疗的患者（n=7）中，MMR率为43%。虽然样本量小，但这一数据表明TERN-701可能对部分对阿西替尼应答不佳的患者仍有效。
此外，在所有剂量水平中，对于基线BCR-ABL1水平超过10%（预后较差）的患者（n=11），MMR率为45%。
安全性与耐受性分析：低级别不良事件为主
安全性是评估新型TKI能否成功进入临床应用的关键因素。CARDINAL研究显示，TERN-701的耐受性良好，不良事件（TEAEs）多为低级别，且与剂量无明显相关性。
血液学不良事件
在所有剂量水平（n=63）中，最常见的血液学不良事件包括：
- 血小板减少症（16%）
- 中性粒细胞减少症（13%）
值得注意的是，3级或更高级别的血小板减少症和中性粒细胞减少症发生率均低于10%（均为8%）。这表明其骨髓抑制作用相对温和，优于许多高强度的TKI。
非血液学不良事件
最常见的非血液学不良事件（所有级别）包括：
- 腹泻（21%）
- 头痛（19%）
- 恶心（19%）
- 疲劳（14%）
- 腹痛（13%）
- 肌痛（13%）
大多数非血液学不良事件为2级或更低级别。研究者特别强调，未观察到临床上显著的血压变化，也没有出现胰腺炎或有症状的脂肪酶升高病例。这对于既往因普纳替尼等药物的心血管或胰腺毒性而停药的患者来说，是一个重要的安全优势。
停药情况
截至数据截止日期，87%的患者仍在接受治疗。主要停药原因是治疗失败（n=4），因不良事件停药的患者仅有1例。这表明TERN-701具有良好的长期耐受性。
TERN-701在CML治疗格局中的定位与获取渠道
TERN-701作为一种新型的高选择性变构抑制剂，其临床数据表明它有望成为CML多线治疗失败后的重要选择，尤其是在患者对现有药物（如阿西替尼和普纳替尼）产生耐药或不耐受时。
与现有变构抑制剂的比较
目前，阿西替尼（asciminib）是首个获批的变构BCR-ABL1抑制剂，它主要用于既往接受过至少两线TKI治疗的CML患者，以及携带T315I突变的患者。TERN-701在机制上与阿西替尼相似，但其在重度预处理（包括曾使用阿西替尼）患者中仍能达到高MMR率，这提示其可能具有更强的效力或不同的药代动力学特性。
随着未来更多临床数据的积累，尤其是与阿西替尼的头对头比较或在更广泛的耐药突变谱中的表现，将最终确定TERN-701在CML治疗指南中的精确位置。患者和家属可以通过专业的CML治疗方案解读服务，了解最新的临床进展和药物对比信息。
针对T315I突变的潜力
T315I突变是CML中最难处理的耐药突变之一，它使所有第一代和第二代TKI失效。虽然原文数据显示入组患者中T315I突变率不高（10%），但变构抑制剂通常对T315I突变具有活性。如果TERN-701在后续研究中能证明对T315I突变患者的长期疗效和安全性优势，它将成为继普纳替尼和阿西替尼之后，治疗这一高危突变的重要武器。
如何获取前沿的海外新药？
对于国内的CML患者而言，像TERN-701这类尚未在中国上市的创新药物，其获取渠道往往是患者和家属最关心的问题。在国际上，许多新型抗癌药物的临床试验和早期使用机会通常优先于正式上市。
患者可以通过以下途径寻求帮助：
- 临床试验：关注国际和国内正在进行的针对TERN-701的临床试验招募信息。
- 海外医疗咨询：通过专业的医疗平台获取AI辅助问诊服务，评估自身病情是否适合使用该药物，并了解国际前沿的治疗方案。
- 海外购药与直邮：在医生处方指导下，通过合规的海外抗癌药品代购与国际直邮服务，获取已在海外获批或可供特殊使用的创新药物，如普纳替尼（ponatinib）等。
总而言之，TERN-701的1期CARDINAL研究结果为CML患者带来了积极信号，其高应答率和良好的耐受性，使其有望在未来CML多线治疗中占据重要地位。随着研究的深入，我们期待这款新型抑制剂能尽快进入更高级别的临床试验，并最终惠及全球的CML患者。
