急性髓系白血病（AML）治疗新篇章：Revumenib联合疗法带来突破性进展
急性髓系白血病（AML）是一种侵袭性血液肿瘤，其治疗长期以来面临巨大挑战。对于许多初诊患者，特别是那些不适合接受强化化疗的老年或体弱患者，寻找更有效、耐受性更好的治疗方案至关重要。近年来，靶向治疗的兴起为AML患者带来了新的希望。其中，Menin抑制剂作为一类新兴的靶向药物，在特定基因突变类型的AML中展现出令人鼓舞的潜力。
在2025年ASH年会上公布的“SAVE”1/2期临床研究（NCT05360160）结果，为初诊AML患者带来了振奋人心的消息。这项研究评估了Revumenib（一种Menin抑制剂）联合地西他滨/西达珠地（一种口服低甲基化药物组合）以及维奈克拉 (Venetoclax)（一种BCL-2抑制剂）的全口服三联方案（SAVE方案）在初诊AML患者中的疗效与安全性。研究结果显示，该方案在特定基因突变（如NPM1突变或KMT2A重排）的AML患者中取得了显著的临床缓解，为这些患者提供了新的治疗选择。
“SAVE”临床研究：Revumenib联合方案的卓越疗效数据
“SAVE”研究的初步数据显示，在21名初诊AML患者中，Revumenib联合地西他滨/西达珠地和维奈克拉 (Venetoclax)的全口服方案展现出令人瞩目的疗效。该方案的客观缓解率（ORR）高达86%，其中完全缓解（CR）或伴有部分血液学恢复的完全缓解（CR/CRh）率为81%，伴有血小板计数不完全恢复的完全缓解（CRp）率为5%。值得注意的是，所有达到复合完全缓解（CRc）的患者均实现了微小残留病（MRD）阴性，检测灵敏度达到10-4，这对于预测患者的长期预后具有重要意义。
在中位随访9个月时，达到CR或CRh的患者中位缓解持续时间（DOR）尚未达到，12个月的DOR率为70%（95% CI，46%-100%）。此外，中位总生存期（OS）也尚未达到，12个月的OS率为57%（95% CI，36%-90%）；中位无事件生存期（EFS）同样尚未达到，12个月的EFS率为50%（95% CI，29%-85%）。这些早期数据表明，该联合方案可能为初诊AML患者带来持久的缓解和生存获益，为患者及其家庭带来了新的希望。
安全性考量与不良反应管理：平衡疗效与风险
尽管“SAVE”方案展现出卓越的疗效，但安全性仍是临床研究中不可忽视的重要方面。研究报告指出，该方案存在骨髓抑制的风险，这在AML治疗中较为常见，需要密切监测和积极管理。最常见的任何级别不良事件（AEs）包括呕吐（67%）、天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶升高（62%）、恶心（57%）以及电解质紊乱。3级或更高级别的常见AEs包括发热性中性粒细胞减少症（48%）、血小板减少症（33%）、中性粒细胞减少症（24%）、菌血症（19%）和部位特异性感染（肺部14%；皮肤14%）。
研究中报告了3例5级事件，包括2例菌血症和1例支气管肺出血。此外，19%的患者出现了任何级别的分化综合征（DS），其中2例为3级或更高级别，所有病例均通过类固醇治疗得到缓解。研究者Wei-Ying Jen博士强调，应在最早怀疑分化综合征时经验性地使用大剂量类固醇治疗。同时，鉴于感染并发症的发生率，需要进一步优化Menin抑制剂的组合方案，以改善整体风险-获益特征，尤其是在NPM1突变型AML患者中。
对于患者而言，了解这些潜在的副作用并与医生密切合作进行管理至关重要。及时的支持性治疗、感染预防和对症处理能够显著提高患者的治疗耐受性和生活质量。如果您正在考虑或接受此类创新疗法，务必与您的主治医生详细讨论所有可能的风险和益处。
Menin抑制剂Revumenib的作用机制与临床应用前景
Menin是一种支架蛋白，在基因表达调控中发挥关键作用。Menin与KMT2A的相互作用是KMT2A重排或NPM1突变型急性白血病的关键依赖性，这种异常相互作用会导致基因表达异常和白血病发生。Revumenib正是一种强效且选择性的小分子Menin-KMT2A相互作用抑制剂，通过阻断这一关键通路来发挥抗白血病作用。
在“SAVE”研究之前，Revumenib已在临床上取得了重要进展。美国FDA已于2024年11月批准Revumenib用于治疗伴有KMT2A易位的复发或难治性成人和1岁及以上儿童急性白血病患者。随后，在2025年10月，FDA再次批准该药用于治疗伴有易感NPM1突变的复发或难治性成人和1岁及以上儿童急性髓系白血病患者，这些患者缺乏满意的替代治疗方案。这些批准标志着Revumenib在特定基因型AML治疗中的重要地位，也为“SAVE”联合方案的进一步探索奠定了基础。
为何选择“SAVE”组合方案？深入解析其治疗逻辑
Jen博士指出，单药Revumenib在复发/难治性伴有KMT2A重排或NPM1突变的AML患者中，客观缓解率（ORR）为43%至60%，CR/CRh率为21%至30%，缓解持续时间（DOR）约为4至6个月。然而，单药治疗的缓解可能持续时间较短，因此，迫切需要通过合理的联合治疗策略来提高缓解率并降低复发风险。
目前，低甲基化药物联合维奈克拉 (Venetoclax)已成为不适合强化化疗的老年或体弱AML患者的标准治疗方案，并显著改善了患者预后。然而，对于大多数患者而言，复发仍然是不可避免的。临床前研究数据表明，BCL-2抑制（如维奈克拉 (Venetoclax)）与Menin抑制的联合应用可以进一步改善生存结局。正是基于这些理论和临床前证据，研究者设计了“SAVE”方案，旨在通过多靶点协同作用，克服单药治疗的局限性，为患者带来更深、更持久的缓解。
“SAVE”试验设计与患者特征：严谨的科学探索
这项1/2期研究招募了年龄至少12岁的复发或难治性AML或混合表型急性白血病患者。患者需要具备0至2的ECOG体力状态评分和可接受的器官功能。此外，一线治疗的2期队列纳入了不适合强化化疗且肿瘤携带KMT2A重排、NPM1突变或NUP98重排的患者。
1期部分采用了3+3剂量递增设计，以确定Revumenib的推荐2期剂量（RP2D）。最终确定RP2D为与强效CYP3A4抑制剂联用时每日两次160 mg，或不联用CYP3A4抑制剂时每日两次270 mg。Revumenib在第1至28天给药，地西他滨/西达珠地在第1至5天给药，而维奈克拉 (Venetoclax)则在第1至14天以400 mg的目标剂量进行剂量递增。
研究的主要目标是评估安全性并确定RP2D（1期），以及评估该方案在一线和复发/难治性疾病患者中的疗效（2期）。次要目标包括OS、无复发生存期、完全缓解持续时间以及MRD。探索性目标则侧重于10-5水平的MRD和耐药机制。在第一个周期中，第14天进行骨髓检查。如果骨髓原始细胞少于5%，则在第21天后暂停Revumenib。移植后，Revumenib单药作为维持治疗，计划持续一年。
在本次会议上，Jen博士分享了研究中初诊队列的结果。所有患者的中位年龄为70岁（范围60-83岁），其中52%的患者年龄在70岁或以上。大多数患者为女性（71%），近四分之一的患者患有继发性AML（24%）。在伴随突变方面，19%的患者有NRAS/KRAS突变，19%有FLT3突变（ITD 5%；TKD 14%），19%有IDH1/2突变，43%有MDS相关突变，如ASCL1、BCOR、EZH2、SF3B1、STAG2、U2AF1、ZRSR2和RUNX1等基因突变。这些详细的患者特征有助于我们更好地理解该方案的适用人群和潜在疗效。
基因型决定疗效：NPM1突变与KMT2A重排患者的显著获益
“SAVE”研究进一步分析了不同基因型患者的疗效，结果显示，该联合方案在特定基因突变患者中表现出尤其显著的优势：
- NPM1突变患者（n=14）： 在这组患者中，SAVE方案的ORR高达86%，CR/CRh率为79%（CR率为71%，CRh率为7%），CRp率为7%。大多数患者（86%）通过多参数流式细胞术检测达到10-4水平的MRD阴性。中位DOR尚未达到，12个月DOR率为71%（95% CI，43%-100%）。中位OS也尚未达到，12个月OS率为53%（95% CI，29%-97%）。
- KMT2A重排患者（n=7）： 在这组患者中，SAVE方案的ORR同样高达86%，CR/CRh率为86%（CR率为86%）。86%的患者实现了10-4水平的MRD阴性。中位DOR尚未达到，12个月DOR率为80%（95% CI，52%-100%）。中位OS也尚未达到，12个月OS率为69%（95% CI，40%-100%）。
这些数据再次强调了精准医疗的重要性。对于携带NPM1突变或KMT2A重排的AML患者，Revumenib联合方案无疑提供了一个极具前景的治疗选择，其高缓解率和MRD阴性率预示着更好的长期预后。
微小残留病（MRD）监测的重要性与趋势
微小残留病（MRD）是评估白血病治疗深度和预测复发风险的关键指标。Jen博士报告称，大多数患者在第2周期结束时实现了MRD阴性，且清除率随时间推移而改善。她补充说，有两名患者未实现NPM1 MRD清除，随后发生了复发。在达到CR/CRh的患者中，中位DOR尚未达到。Jen博士表示：“估计有70%的患者在1年时仍处于缓解状态。”在中位随访9个月时，中位OS和EFS尚未达到。这些结果进一步凸显了MRD监测在AML治疗中的重要性，它不仅能指导治疗决策，还能为患者提供更准确的预后信息。
耐药机制的探索与未来方向
尽管“SAVE”方案取得了显著疗效，但耐药机制的出现仍是长期治疗面临的挑战。Jen博士指出，研究设计了一种ddPCR检测方法，用于识别八种赋予Revumenib耐药性的MEN1点突变。她补充说，在复发时，对三例复发病例中的两例进行了MEN1突变检测。其中一例检测到MEN1 M327B突变，变异等位基因频率为17%。这种突变已在体内外暴露于Revumenib及其他Menin抑制剂后被描述。
Jen博士强调，新出现的MEN1突变表明，联合方案可能无法完全解决这种复发机制，并且可能存在其他固有的联合治疗耐药机制，需要进一步研究。深入理解这些耐药机制，将有助于未来开发更有效的联合策略或序贯治疗方案，以克服耐药性，延长患者的生存期。
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展望：AML治疗的未来与个性化策略
“SAVE”临床研究的成功，无疑为初诊急性髓系白血病（AML）患者，特别是那些携带NPM1突变或KMT2A重排的患者，带来了新的治疗希望。Revumenib联合地西他滨/西达珠地和维奈克拉 (Venetoclax)的全口服方案，不仅展现出卓越的疗效，包括高缓解率和MRD阴性率，而且其全口服的给药方式也可能提高患者的依从性和生活质量。尽管仍需关注骨髓抑制等安全性问题，并进一步探索耐药机制，但这一研究成果无疑推动了AML治疗领域的发展。
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