癌症，作为全球第二大死亡原因，每年夺去数千万人的生命。其中，胰腺癌和黑色素瘤等恶性肿瘤因其高发病率和高死亡率，对人类健康构成严峻挑战。在复杂的肿瘤微环境中，癌细胞面临着营养匮乏和代谢产物堆积的双重压力，却依然能保持惊人的增殖速度。它们究竟是如何获取能量并维持快速生长的呢？这一直是癌症研究领域的核心问题。
癌细胞为了满足快速增殖对核苷酸、氨基酸和脂质合成的需求，会灵活调整其代谢策略。在某些情况下，例如禁食或低碳水化合物饮食时，血液中的酮体（如β-羟基丁酸，β-OHB）水平会升高。传统观点认为，酮体主要在线粒体中代谢，为三羧酸循环（TCA循环）提供乙酰辅酶A，作为替代燃料。
突破性发现：β-羟基丁酸的非典型代谢途径
近日，一项发表在国际权威期刊Nature Metabolism上的重磅研究，揭示了癌细胞利用β-羟基丁酸（β-OHB）的一种前所未有的非典型代谢途径。来自Van Andel研究所的科学家们发现，癌细胞能够绕过传统的TCA循环，直接在细胞质中生成乙酰辅酶A，从而有力支持细胞增殖和肿瘤生长。
这项研究采用了多种癌细胞系进行实验，包括胰腺导管腺癌细胞系AL1376和MIA PaCa-2，以及小鼠黑色素瘤细胞系B16。研究人员运用了免疫印迹、稳定同位素标记、气相色谱-质谱联用（GC-MS）以及CRISPR-Cas9基因编辑等先进技术，深入剖析了癌细胞对β-OHB的代谢能力。
实验结果令人振奋。研究者首先通过免疫印迹技术确认，AL1376、B16和MIA PaCa-2细胞系均表达BDH1和OXCT1这两种关键酶，表明它们具备代谢酮体的潜力。随后，利用稳定同位素标记技术，科学家们观察到这些癌细胞能将β-OHB高效代谢，并在细胞质中直接生成乙酰辅酶A，这一过程独立于TCA循环。通过CRISPR-Cas9技术敲除BDH1、OXCT1和AACS等相关基因后，β-OHB的代谢受到显著影响，进一步证实了这些基因在该非典型途径中的关键作用。最终，在小鼠模型中的验证实验也表明，抑制这一代谢途径能有效抑制肿瘤生长。
为癌症治疗带来新希望：靶向β-羟基丁酸代谢
这项研究的结论具有深远的科学意义和潜在的临床应用价值。它不仅极大地扩展了我们对癌细胞代谢多样性的理解，揭示了癌细胞在营养匮乏时惊人的代谢适应性，更重要的是，它为开发全新的癌症治疗策略提供了明确的潜在靶点。
通过精准抑制β-羟基丁酸的非典型代谢途径，我们有望切断癌细胞的关键能量供应，从而有效遏制肿瘤的增殖和生长。未来，研究人员将进一步探索这一代谢途径在不同类型癌症中的作用，并评估针对这一途径的药物治疗效果，为癌症患者带来新的治疗选择。
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参考文献：
Kaluba, F.C., Rogers, T.J., Jeong, YJ. et al. An alternative route for β-hydroxybutyrate metabolism supports cytosolic acetyl-CoA synthesis in cancer cells. Nat Metab (2025). doi：10.1038/s42255-025-01366-y
