癌症治疗领域，免疫疗法已为众多患者带来希望，但“冷肿瘤”因其免疫抑制性微环境，常使免疫治疗效果受限。如何将这些难以被免疫系统识别和攻击的“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，成为肿瘤研究的焦点。近年来，ENPP1抑制剂作为一种创新的免疫疗法策略，正受到广泛关注，有望重塑癌症治疗格局。
ENPP1：从半世纪前发现到免疫调节新靶点
ENPP1的发现可追溯到上世纪70年代，最初被鉴定为淋巴细胞表面的PC-1抗原。20多年后，科学家们揭示了其核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶（ENPP）活性，并将其命名为ENPP1。如今，ENPP1不仅在维持钙化稳态中发挥关键作用（通过水解核苷酸生成无机焦磷酸PPi，调控骨组织钙化），更被发现是免疫信号的重要调节器。
深入研究表明，ENPP1通过调控cGAS-STING先天免疫通路影响肿瘤免疫。在抗肿瘤免疫过程中，环腺苷酸（cGAMP）能激活STING信号通路，启动免疫反应。然而，肿瘤细胞高表达的ENPP1会降解胞外cGAMP，从而削弱机体的抗肿瘤免疫应答。因此，抑制ENPP1的活性，有望通过增强cGAS-STING通路，提升肿瘤免疫原性，进而提高免疫疗法的疗效，为“冷肿瘤”患者带来新的治疗选择。
ENPP1靶向药物研发：从临床到前沿突破
基于ENPP1在钙化稳态和肿瘤免疫中的双重作用，全球范围内已有数十款ENPP1靶向疗法处于研发阶段，涵盖实体瘤、钙化性疾病等多种适应症。目前，ENPP1相关药物主要分为酶替代疗法和抑制剂两大方向。
在临床开发阶段，例如，INZ 701是一款ENPP1 Fc融合蛋白酶替代疗法，旨在恢复ENPP1活性，提高PPi和腺苷水平，以改善因这些分子缺乏引发的疾病。该药物针对ENPP1缺陷症、ABCC6缺陷症及钙化性皮炎的临床研究正在进行中。
口服ENPP1抑制剂的研发也取得了显著进展。RBS 2418作为一款口服抑制剂，已针对结直肠癌适应症推进至2期临床，并对实体瘤开展1期临床试验，可单药或联合免疫疗法、化疗使用。此外，ISM5939、TXN10128、SR-8541A等口服ENPP1抑制剂也正处于针对实体瘤适应症的临床试验阶段，展现出广阔的应用前景。
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新型ENPP1抑制剂：激活免疫，协同抗癌
除了已进入临床阶段的药物，多项前沿研究正为ENPP1抑制剂的开发提供创新思路。例如，有研究报道了一系列基于硫鸟嘌呤的新型ENPP1小分子抑制剂，其先导化合物在体外展现出优异活性，并在体内实验中证实了强效的抗肿瘤效应，为癌症免疫治疗药物的临床转化奠定了基础。
另一项基于吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮骨架的研究，设计合成的ENPP1抑制剂不仅表现出显著的ENPP1抑制活性，还能有效激活STING通路，并在三阴性乳腺癌小鼠模型中展现出体内抗肿瘤功效，为开发创新机制的肿瘤免疫治疗药物提供了理论依据。
近期一项突破性研究开发出一种新型小分子ENPP1抑制剂，该化合物表现出强效的ENPP1抑制活性，并能有效激活细胞系中的STING信号通路，增强先天免疫应答，且无细胞毒性或炎症效应。该化合物具有良好的药代动力学特征、代谢稳定性和安全性，体内毒性研究也进一步支持其治疗潜力。
在三阴性乳腺癌小鼠模型中，该化合物的单药治疗即表现出显著抗肿瘤活性；与抗CTLA-4抗体联用时，更展现出协同效应，用药15天时肿瘤生长抑制率超过90%，且未引起明显副作用。此外，在结肠癌小鼠模型中，其与抗PD-L1抗体联合治疗可显著提升抑瘤效果，安全性良好。
这项研究还揭示了该化合物的抗肿瘤机制：通过诱导T细胞浸润、促进M1型巨噬细胞极化及增强原代免疫细胞迁移，有效重塑肿瘤免疫微环境，推动“冷肿瘤”向“热肿瘤”转变。这表明，新型小分子ENPP1抑制剂有望成为极具潜力的癌症免疫治疗候选药物。
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