PD-L1 ADC新纪元：辉瑞PF-08046054领跑非小细胞肺癌三期临床
癌症治疗领域正迎来新的里程碑！根据最新临床试验记录，由辉瑞制药研发的创新型PD-L1抗体偶联药物（ADC）PF-08046054（亦称SGN-PDL1V）已正式启动其针对PD-L1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）二线治疗的III期临床试验（NCT07144280）。这标志着PF-08046054成为全球首个进入III期临床研究的PD-L1 ADC药物，为广大非小细胞肺癌患者带来了新的治疗希望。
这项备受瞩目的临床试验预计于2025年8月启动，计划招募660名受试者。试验设计将PF-08046054与目前常用的化疗药物多西他赛进行头对头比较，旨在评估其在PD-L1表达量高于1%的二线非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性。此外，对于存在其他已知或未知驱动基因阳性的患者，若符合相关条件，也有机会入组。辉瑞此举显然瞄准了二线非小细胞肺癌的广泛人群，预示着PD-L1 ADC药物在这一领域巨大的应用潜力。
PF-08046054的作用机制与早期临床数据
PF-08046054是一款独特的抗体偶联药物，它搭载了MMAE毒素，药物抗体比（DAR值）为4，并采用了蛋白酶可切割的连接子。值得注意的是，其PD-L1抗体展现出比其他已上市PD-L1抗体更强的内吞作用，这是其能够成功开发为ADC药物的关键特性。这种增强的内吞效率有助于将细胞毒素更精准地递送到肿瘤细胞内部，从而提高治疗效果并减少对健康细胞的损伤。
在2024年ESMO会议上更新的I期临床数据显示，在PD-L1阳性实体瘤患者中，82名患者在最高剂量1.75 mg/kg下的客观缓解率（ORR）为25%。其中，头颈部肿瘤和非小细胞肺癌患者的ORR分别为16%和22%。
随后的ASCO会议上，辉瑞再次公布了PF-08046054实体瘤I期研究（C5851001）的最新数据。截至2024年12月20日，共有30例经治非小细胞肺癌患者接受1.5 mg/kg PF-08046054治疗。研究者评估的确认客观缓解率为26.7%，其中肿瘤表达PD-L1的患者cORR更是达到32.0%，相较于ESMO会议期间的数据有所提升。中位随访10.0个月时，中位缓解持续时间（DOR）为7.8个月。在PD-L1阳性的鳞状非小细胞肺癌亚组（n=6）和非鳞状非小细胞肺癌亚组（n=19）中，ORR分别为33.3%和31.6%，显示出广泛的治疗潜力。
安全性与未来挑战
在安全性方面，1.5mg/kg剂量下的PF-08046054未出现剂量限制性毒性（DLT）。在所有92例实体瘤患者中，最常见的治疗相关不良事件（TRAE）包括周围感觉神经病变（27.2%）、恶心（25.0%）、腹泻（23.9%）和疲劳（21.7%）。最常见的3级及以上TRAE是贫血（5.4%）。总体而言，PF-08046054的安全性可控。
然而，值得关注的是，在PD-L1表达量低于1%的患者中，PF-08046054的响应率为0%。这与复宏汉霖的PD-L1 ADC药物HLX43在PD-L1低表达患者中表现出40%的响应率形成了对比。这提示了PD-L1 ADC药物在低表达人群中的治疗策略仍需进一步探索。
尽管如此，PD-L1作为广谱靶点的潜力依然巨大，甚至可能超越HER2。目前全球仅有两款PD-L1单抗ADC进入临床，但随着ADC技术的发展，预计未来将有更多相关项目进入该领域。
PD-L1 ADC药物开发的关注点
在PD-L1 ADC药物成为下一个“爆点”之前，仍有几个关键技术细节需要深入关注：
- PD-L1 ADC的内吞效率： 辉瑞通过筛选多种抗体才找到具有高效内吞作用的PD-L1抗体进行ADC设计。不同治疗药物的内吞效率将显著影响其活性，未来产品开发需重点关注，可考虑双表位和多价键设计。
- PD-L1低表达人群的疗效突破： 过去十年，PD-L1表达量大于1%的肿瘤治疗已取得初步进展，但低表达或无表达人群仍是未满足的临床需求。虽然PF-08046054在此方面表现不佳，但借鉴DS-8201（Enhertu）在HER2低表达领域的成功经验，PD-L1 ADC在低表达人群中仍有巨大的想象空间。毒素和连接子的设计固然重要，但抗体的高亲和力和内吞效应更值得关注。
- 肿瘤免疫作用的发挥： PD-L1靶点自带肿瘤免疫调节的光环。虽然目前临床中的ADC产品可能因剂量限制未能充分发挥肿瘤免疫作用，但未来通过优化剂量或与其他免疫疗法联用，有望进一步增强其免疫效应。
- PD-L1双抗ADC药物的潜力： 双抗ADC药物的开发目标不仅限于PD-L1单靶点迭代，更在于探索与肿瘤相关抗原（TAA）的协同机制。在缺乏协同机制的情况下，内吞效率、低表达疗效和肿瘤免疫作用等因素在双抗ADC开发中同样需要考量。
我们期待PF-08046054及其它PD-L1 ADC疗法能早日取得突破，为全球癌症患者带来更多生存希望。
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