近日，美国食品药品监督管理局（FDA）就达雷妥尤单抗（daratumumab）皮下注射剂（商品名：达雷泽法斯普罗，Darzalex Faspro）联合硼替佐米（bortezomib）、来那度胺（lenalidomide）和地塞米松（dexamethasone）（简称D-VRd方案）治疗不适合或延迟自体干细胞移植（ASCT）的初诊多发性骨髓瘤成人患者的补充生物制品许可申请（sBLA）发出了完整回复函（CRL）。
值得注意的是，FDA的这份CRL并非基于D-VRd方案的安全性或疗效数据，也未要求进行额外的临床研究，而是与生产设施检查中发现的问题有关。强生公司已发布声明，强调皮下注射达雷妥尤单抗的供应和商业可用性未受影响，在美国仍可用于其他已获批的适应症。这意味着，对于正在寻求多发性骨髓瘤治疗方案的患者而言，该药物的可用性依然稳定。
强生公司肿瘤创新医学全球治疗领域负责人Yusri Elsayed博士表示：“我们正与FDA紧密合作，并有信心迅速解决此事。医护人员和患者可以放心，达雷妥尤单抗（Darzalex）和皮下注射达雷妥尤单抗作为多发性骨髓瘤治疗的基石疗法，其当前使用和供应不会受到任何影响。”
CEPHEUS III期临床研究：D-VRd方案的卓越疗效
此次sBLA的提交，主要基于III期CEPHEUS临床研究（NCT03652064）的积极结果。该研究旨在评估D-VRd方案在不适合或延迟ASCT的初诊多发性骨髓瘤患者中的疗效。研究结果显示，与标准VRd三联方案相比，接受D-VRd治疗的患者实现了显著更高的微小残留病（MRD）阴性率和更深度的临床缓解。
在CEPHEUS研究中，D-VRd治疗组（n=197）在10⁻⁵敏感度下的MRD阴性率高达60.9%，而单独VRd组（n=198）仅为39.4%（OR, 2.37; 95% CI, 1.58-3.55; P < .0001）。此外，接受四联方案治疗的患者也获得了更深度的临床缓解，完全缓解（CR）或更佳缓解率达到81.2%，显著高于单独VRd组的61.6%（OR, 2.73; 95% CI, 1.71-4.34; P < .0001）。这些数据充分证明了D-VRd在提升多发性骨髓瘤治疗效果方面的潜力。
CEPHEUS临床试验概览与关键数据
CEPHEUS是一项全球性、随机对照试验，纳入了不适合或延迟ASCT的初诊多发性骨髓瘤患者，所有患者的ECOG体能状态评分为0至2，虚弱评分为0或1。
患者被随机分配接受D-VRd方案或标准VRd方案。在D-VRd组中，皮下注射达雷妥尤单抗在前2个周期每周给药1800 mg，随后在第3至8周期每3周给药一次。硼替佐米、来那度胺和地塞米松以21天为一个周期给药。从第9周期开始，达雷妥尤单抗每4周给药一次，并与来那度胺和地塞米松联合使用；对照组患者则继续单独使用来那度胺和地塞米松。
主要终点是伴有完全缓解或更佳缓解的MRD阴性率。次要终点包括无进展生存期（PFS）、伴有完全缓解或更佳缓解且持续至少12个月的MRD阴性率、完全缓解或更佳缓解率以及总生存期（OS）。
其他研究结果显示，在10⁻⁶敏感度下，D-VRd组的MRD阴性率为46.2%，而VRd组为27.3%（OR, 2.24; P = .0001）。D-VRd组中持续至少12个月的10⁻⁵敏感度MRD阴性率为48.7%，而VRd组为26.3%（OR, 2.63; P < .0001）。
D-VRd组的中位PFS尚未达到，而单独VRd组为52.6个月（HR, 0.57; P = .0005）。54个月的PFS率分别为68.1%和49.5%。OS数据尚未成熟，但观察到D-VRd组有优势趋势（HR, 0.85），在剔除COVID-19相关死亡后，优势更加明显（HR, 0.69）。这些数据为多发性骨髓瘤患者提供了重要的参考信息。
D-VRd方案的安全性概况
在安全性方面，D-VRd组和VRd组的3/4级治疗期间出现的不良事件（TEAEs）发生率分别为92.4%和85.6%。因TEAEs导致所有研究药物停用的比例，D-VRd组为7.6%，VRd组为15.9%。非COVID-19相关的5级TEAEs在D-VRd组中为10.7%，VRd组为7.7%。
D-VRd组与VRd组常见的全级别TEAEs包括：血液/淋巴系统疾病（82.7% vs 64.6%）、中性粒细胞减少症（55.8% vs 39.0%）、血小板减少症（46.7% vs 33.8%）、贫血（37.1% vs 31.8%）、胃肠道疾病（79.7% vs 81.5%）和周围感觉神经病变（55.8% vs 61.0%）。大多数周围神经病变病例为低级别，3/4级神经病变发生率分别为8.1%和8.2%。总体而言，D-VRd方案的安全性可控，为多发性骨髓瘤患者提供了可行的治疗选择。
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