慢性淋巴细胞白血病（CLL）作为西方国家最常见的血液系统恶性肿瘤，其治疗进展一直备受关注。尽管靶向药物，特别是BTK抑制剂，已成为CLL的标准治疗方案，并能使绝大多数患者获得初步缓解，但一个长期困扰医学界的难题是：为何许多患者在治疗后仍存在残余病灶，并最终面临疾病复发？近期，福克斯蔡斯癌症中心（Fox Chase Cancer Center）的研究人员揭示了一种前所未见的癌细胞逃逸机制——“细胞内藏匿”（cell-in-cell），为理解CLL的药物耐药性提供了全新视角，并指明了潜在的联合治疗方向。
“细胞内藏匿”：癌细胞逃逸的新机制
这项历时五年的突破性研究首次发现，CLL癌细胞能够主动进入并存活于骨髓成纤维细胞内部。这种“细胞内藏匿”现象，此前从未被观察到作为一种活体机制存在。研究团队通过先进的共聚焦显微镜技术，在患者骨髓样本中亲眼目睹了CLL细胞在暴露于BTK抑制剂后，如何“钻入”骨髓成纤维细胞，并在其中保持活力并持续移动。更令人震惊的是，这些藏匿在成纤维细胞内的癌细胞，其存活率远高于那些暴露在药物下、留在细胞外部的癌细胞。
正如研究人员形象地比喻：“这就像肿瘤细胞从街上撤退到一所房子里，在那里它们可以更安全地躲避‘街头恶霸’——也就是药物的攻击。”这一发现有力地解释了为何CLL患者即使对治疗反应良好，仍有大量残余病灶，并最终导致疾病复发。
BTK抑制剂的局限性与耐药之谜
BTK抑制剂在CLL治疗中取得了显著成效，超过90%的患者在初始治疗后症状改善，肿瘤缩小。然而，仅有8%至11%的患者能达到完全缓解，即临床上检测不到疾病证据。这意味着绝大多数患者体内仍携带着残余疾病，随时可能复发。王亚林博士及其团队正是为了探究，在如此有效的初始治疗下，疾病为何仍能顽固地持续存在。
CXCR4：癌细胞“藏身”的关键钥匙
研究团队进一步深入探究了CLL细胞如何实现这种“藏匿”行为。他们发现，在暴露于BTK抑制剂后，肿瘤细胞表面的CXCR4受体蛋白表达量会显著增加。这种CXCR4的表达，使得肿瘤细胞能够感知到一种化学梯度，从而被吸引并靠近分泌CXCR4配体的成纤维细胞，最终得以进入其内部。一旦研究人员理解了肿瘤细胞进入“安全屋”的机制，他们便开始探索如何通过干预这一过程来改变治疗策略。
令人振奋的是，通过使用已获批用于其他临床适应症的药物来阻断CXCR4，研究人员成功阻止了CLL细胞进入成纤维细胞。这意味着，如果能“锁上”肿瘤细胞想要躲藏的“房子大门”，癌细胞将更易受到药物的攻击，从而提高治疗的有效性。
联合疗法：克服耐药的新策略
王亚林博士指出：“如果我们能够阻断CXCR4，就像是锁住了肿瘤细胞想要撤退和隐藏的房门。这有望通过BTK抑制剂与CXCR4抑制剂的联合疗法，显著提高完全缓解率。”这种创新的联合治疗策略，为克服CLL的药物耐药性提供了新的思路，有望帮助更多患者实现深度缓解，甚至走向治愈。
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展望：更广泛的治疗前景与患者希望
这项“细胞内藏匿”的发现，其应用潜力远不止于CLL。研究人员在滤泡性淋巴瘤中也观察到了类似的隐藏行为，并推测这种机制可能适用于多种不同类型的癌症。王亚林博士对团队的发现充满信心：“我们希望更广泛的科学界能了解这一机制，以便其他研究人员能在此基础上继续探索。如果我们能理解是什么让癌细胞以残余病灶的形式持续存在，我们就能更好地治疗癌症，并朝着最终消除癌症的目标迈进。”
这项题为《庇护所：骨髓成纤维细胞内的活体CLL细胞及其在残余疾病持续中的意义》（“Shelter in Place: Live CLL Cells Inside the Bone Marrow Fibroblasts and Its Implication in Residual Disease Persistence”）的论文已发表在《血液肿瘤学》（Blood Neoplasia）杂志上，该杂志是美国血液学会的官方期刊之一。
