引言
乳头状甲状腺癌（PTC）是临床上最常见的甲状腺癌类型，通常预后良好。然而，部分患者仍会面临肿瘤侵袭和复发的风险。长期以来，医学界普遍认为BRAF基因突变是评估PTC侵袭性的关键指标，但这一观点始终存在争议。近期，一项发表于《Oral Oncology》的大样本真实世界研究提出了颠覆性的结论：在乳头状甲状腺癌中，与BRAF突变呈“互斥”关系的RET基因融合，才是导致肿瘤侵袭性增强和复发风险升高的真正主因。
研究背景：BRAF与RET在甲状腺癌中的争议
在乳头状甲状腺癌的分子病理学中，BRAF突变和RET融合是最常见的两种驱动基因变异。过去的研究多聚焦于BRAF突变，认为它与更差的临床结局相关。然而，不同研究的结果并不完全一致，部分研究甚至发现BRAF突变状态与预后并无显著关联。
与此同时，RET融合作为一种潜在的“泛癌种”治疗靶点，其在甲状腺癌中的作用日益受到重视。既往研究已提示，携带RET融合的PTC患者可能表现出更强的侵袭性。但这两种关键基因变异之间究竟是何关系？哪一个对患者预后的影响更大？这些问题亟待明确。本项研究纳入了777例接受初始手术治疗的PTC患者数据，旨在深入剖析BRAF突变、RET融合与PTC侵袭性表型及复发风险的真实关联。
研究核心发现：RET融合是侵袭性表型的主导因素
通过对777例患者数据的分析，研究人员得出了几个关键结论，这些结论挑战了以往对BRAF突变作用的认知。
1. 初步分析：BRAF野生型患者预后反而更差？
在未考虑其他基因状态时，研究数据显示了一个反常的现象：与BRAF突变阳性患者相比，BRAF突变阴性（野生型）患者的肿瘤分期更晚、淋巴结外侵犯（ENE）和复发率更高，无复发生存期（RFS）也更短。这与“BRAF突变预后不良”的传统观念相悖。
表1：不同基因状态患者的临床特征比较
2. RET融合与更强的侵袭性显著相关
与此相对，RET融合阳性患者的临床特征则明确指向了更差的预后。数据显示，RET融合阳性组的肿瘤体积更大、T/N分期更晚、淋巴结转移和ENE发生率更高，并且其无复发生存期（RFS）显著劣于RET融合阴性患者。
图1：生存分析显示BRAF野生型和RET融合阳性患者的RFS更差
3. 揭开谜底：BRAF突变与RET融合的“互斥”关系
研究人员发现，BRAF突变与RET融合在PTC中存在类似“互斥”的关系，即两种变异极少同时出现。在BRAF突变阴性的患者群体中，RET融合的发生率高达24.15%，而在BRAF突变阳性的患者中，这一比例仅为1.05%。这一现象在本研究队列和TCGA数据库中都得到了验证。
图2：基因突变谱显示BRAF与RET变异重叠极少
4. 校正RET状态后，BRAF的预后价值消失
基于上述发现，研究者推测，最初观察到的“BRAF野生型预后更差”的现象，很可能是因为该群体中富集了大量具有高度侵袭性的RET融合阳性病例。为了验证这一假设，研究者在排除了RET融合状态的干扰后，重新对BRAF突变的影响进行了分析。
结果证实了这一推测：在按RET状态进行分层后，无论是在RET融合阴性还是阳性亚组中，BRAF突变状态与肿瘤侵袭性特征及复发风险之间的关联性均消失了。多因素Cox回归分析也表明，RET融合是独立的预后不良指标，而BRAF突变并非影响复发的独立风险因素。
图3：按RET状态分层后，BRAF突变对RFS无显著影响
对临床实践的启示：为何要重视RET融合检测？
这项研究为澄清长期以来围绕BRAF突变预后价值的争议提供了强有力的证据。它表明，在评估乳头状甲状腺癌的复发风险时，孤立地看待BRAF突变状态可能会产生误导，必须同时考虑RET融合的状态。
- 重新定义风险评估：RET融合是比BRAF突变更强有力的侵袭性和复发预测因子。临床上应重视对PTC患者，特别是BRAF野生型患者的RET融合检测。
- 指导靶向治疗：随着高选择性RET抑制剂，如塞普替尼（Selpercatinib）和普拉替尼（Pralsetinib）的获批上市，RET融合已成为一个重要的治疗靶点。对于RET融合阳性的晚期或难治性甲状腺癌患者，靶向治疗提供了有效的治疗新选择。
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研究总结
总而言之，这项大样本研究证实，在乳头状甲状腺癌中，RET融合与BRAF突变存在显著的互斥关系。RET融合是驱动肿瘤侵袭和复发的主要分子事件，其对预后的影响远超BRAF突变。在排除了RET融合的混杂影响后，BRAF突变本身与肿瘤复发及侵袭性并无直接关联。这一发现强调，未来的临床研究和风险分层体系在分析BRAF突变时，必须将RET融合状态纳入考量，以更准确地评估患者预后并指导个体化治疗决策。
