对于携带非典型（或称罕见）EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者而言，选择最合适的靶向治疗方案是一个复杂且关键的挑战。近期，在一场国际肺癌大会上，来自美国福克斯·蔡斯癌症中心的Sukhmani K. Padda博士分享了针对这类突变的最新治疗策略，强调了基于突变结构和功能进行个体化治疗的重要性。
什么是EGFR非典型突变？
所谓的EGFR非典型突变，是指除外显子19缺失（19-del）和外显子21 L858R点突变这两种最常见的突变类型之外的所有EGFR突变。这类突变在所有EGFR突变肺癌中约占30%，是一个不容忽视的群体。其中，约9%为外显子20插入突变，另有13%为其他非典型突变，还有9%为复杂的复合非典型突变（即同时存在多个非典型突变）。
这些非典型突变大多发生在外显子18和20，尤其是在影响激酶结构和功能的关键区域，如P-环（P-loop）和αC-螺旋区。这些区域的突变统称为“PAC”突变，它们会改变蛋白质的构象，从而影响靶向药物的结合能力。
一线治疗：阿法替尼 vs. 奥希替尼
为非典型EGFR突变患者寻找最佳的EGFR-TKI抑制剂是当前治疗的核心难题。临床前和真实世界数据显示，对于携带PAC突变的患者，二代TKI药物阿法替尼（Afatinib）的疗效可能优于三代TKI药物奥希替尼（Osimertinib）。研究人员指出，这可能是因为阿法替尼的药物结合不太依赖于P-环的构象，而PAC突变恰恰改变了这一结构。
阿法替尼的疗效证据：
一项对LUX-Lung 2/3/6三项关键临床试验的汇总分析显示，在接受阿法替尼治疗的非典型突变患者中：
- 客观缓解率（ORR）高达 71.1%
- 中位无进展生存期（PFS）为 10.7个月
- 中位总生存期（OS）为 19.4个月
具体到G719X、S768I等PAC突变亚组，阿法替尼均展现出优异的治疗效果。
奥希替尼的疗效数据：
相比之下，奥希替尼在多项II期研究中对这类患者的疗效则较为温和。例如，在KCSG-LU15-09研究中，奥希替尼一线治疗的ORR为50%，中位PFS为8.2个月。这引发了一个问题：某些PAC突变是否对三代TKI存在固有的耐药性？
复合突变的特殊性
约有9%的EGFR突变肺癌患者携带复合非典型突变。数据显示，这类患者无论使用哪一代TKI（包括阿法替尼和奥希替尼），其治疗反应率通常都比单一非典型突变的患者要好。然而，由于试验设计和突变谱的异质性，直接比较不同药物的优劣仍然很困难。
新兴疗法与其他选择
当TKI治疗效果不佳或出现耐药时，一些新型药物为患者带来了希望。这些药物的研发为EGFR罕见突变肺癌的治疗提供了更多可能，如果您对这些前沿药物的获取渠道、价格或代购有任何疑问，可以咨询MedFind的AI问诊服务。
- 埃万妥单抗（Amivantamab）联合拉泽替尼（Lazertinib）：在CHRYSALIS-2试验中，这一组合疗法在G719X、L861Q和S768I突变患者中取得了57%的ORR，中位PFS长达19.5个月，显示出强大的潜力。
- 伏美替尼（Furmonertinib）：作为一种在研的三代EGFR-TKI，伏美替尼在FURTHER研究中，一线治疗PAC突变患者的确认ORR达到63.6%，且表现出良好的中枢神经系统活性和可控的安全性。
此外，还有Sunvozertinib（DZD9008）等针对特定突变结构设计的TKI正在开发中，未来有望为患者提供更加精准的治疗选择。
治疗挑战与未来展望
尽管进展显著，但非典型EGFR突变的治疗仍面临挑战，包括许多商业基因检测平台无法完全检出所有罕见突变，以及临床试验中该类患者代表性不足等问题。
总而言之，现有证据表明，对于携带PAC类非典型EGFR突变的NSCLC患者，阿法替尼似乎是比奥希替尼更优的一线治疗选择。同时，以埃万妥单抗和伏美替尼为代表的新兴疗法正逐步填补治疗空白。未来，基于突变结构和功能的分类将在优化治疗选择、改善患者预后方面发挥越来越重要的作用。
