引言
头颈癌是全球第六大常见癌症，对于晚期复发或难治性患者而言，治疗选择有限，预后普遍不佳。尽管PD-1抑制剂等免疫疗法带来了一线希望，但仍有大量患者无法从中获益。因此，开发创新的治疗策略至关重要。自然杀伤（NK）细胞作为人体免疫系统的“第一道防线”，其在抗肿瘤中的潜力正被深入挖掘。近期，《血液学与肿瘤学杂志》（Journal of Hematology & Oncology）发表了一项开创性研究，首次探索了记忆样NK细胞联合IL-15超激动剂及CTLA-4抑制剂伊匹木单抗 (Ipilimumab) 治疗晚期头颈癌的安全性和初步疗效。
创新疗法组合：三大核心要素
这项前沿的临床试验整合了三种先进的免疫治疗手段，旨在协同增效，更强力地攻击头颈癌细胞：
- 细胞因子诱导的记忆样（CIML）NK细胞：通过多种细胞因子（IL-12、IL-15、IL-18）体外短暂激活，使NK细胞获得“记忆”特性，具备更强的杀伤能力和更持久的体内活性。
- IL-15超激动剂（N-803）：这是一种强效的IL-15类似物，能显著促进NK细胞在体内的增殖和活化，为NK细胞“加油续航”。
- CTLA-4抑制剂（伊匹木单抗 Ipilimumab）：作为一种免疫检查点抑制剂，它可以通过清除抑制性的调节性T细胞（Tregs），解除对NK细胞的“束缚”，从而增强其抗肿瘤效果。
研究设计与主要发现
该研究共纳入11名晚期复发/难治性头颈癌患者。患者首先接受清淋化疗，随后输注来自半相合供者的CIML NK细胞，并联合使用N-803。部分患者额外接受了单剂量的伊匹木单抗 (Ipilimumab) 治疗。
1. 临床疗效：疾病控制率达70%
研究结果显示，该联合疗法展现出良好的抗肿瘤潜力。在10名可评估的患者中：
- 疾病控制率（DCR）达到70%，意味着7名患者的病情得到稳定或改善。
- 客观缓解率（ORR）为10%（1例部分缓解）。
- 研究发现，输注后NK细胞的扩增水平与肿瘤体积的缩小存在显著相关性，证明了NK细胞疗法的直接作用。然而，大多数患者的病情缓解是短暂的。
2. 安全性与副作用
安全性是所有新疗法关注的焦点。所有患者均经历了3-5级不良事件，主要与清淋化疗和免疫激活相关。具体如下：
| 不良事件 | 总例数（N=11） | 3级 (%) | 4级 (%) | 5级 (%) |
|---|---|---|---|---|
| 贫血 | 10 (91%) | 10 (91%) | 0 | 0 |
| 血小板减少 | 8 (73%) | 3 (27%) | 2 (18%) | 0 |
| 中性粒细胞减少 | 6 (55%) | 2 (18%) | 3 (27%) | 0 |
| 细胞因子释放综合征（CRS） | 5 (45%) | 0 | 0 | 0 |
| 败血症性休克（剂量限制毒性） | 1 (9%) | 0 | 0 | 1 (9%) |
值得注意的是，45%的患者出现了轻中度细胞因子释放综合征（CRS），但均可通过托珠单抗有效控制。这些数据为后续临床应用提供了重要的安全性参考。
伊匹木单抗的双重作用：机遇与挑战
研究的一个关键发现是伊匹木单抗 (Ipilimumab) 在该联合疗法中扮演了“双刃剑”的角色。一方面，加入伊匹木单抗确实能更显著地促进NK细胞的早期增殖和宿主T细胞的恢复。但另一方面，这种增强的免疫激活也加速了对供者NK细胞的排斥，导致NK细胞在第28天时更快地被清除，限制了其长期疗效。
研究意义与未来展望
这项研究首次证实了CIML NK细胞联合N-803及伊匹木单抗 (Ipilimumab) 治疗晚期头颈癌的可行性和初步疗效，为这一难治性癌症带来了新的治疗思路。研究明确了NK细胞的扩增与肿瘤控制之间的直接联系，凸显了NK细胞疗法的临床价值。
然而，研究也揭示了核心挑战：如何在增强免疫活性的同时，避免对外源性NK细胞的快速排斥，从而延长其在体内的存续时间。这提示未来的研究方向可能包括优化给药时序、调整药物剂量，或探索新的联合策略来维持免疫平衡。患者在考虑此类前沿疗法时，除了关注疗效，也需全面了解其潜在的副作用、治疗成本以及相关药物（如伊匹木单抗）的价格和购买渠道，与医生进行充分沟通。
