引言
尽管以PD-1/L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（CPI）改变了多种实体瘤的治疗格局，但仍有相当一部分患者无法从中获得持久的临床获益。因此，开发新型联合疗法以增强免疫治疗的效果，成为当前肿瘤研究的迫切需求。近期，一项发表于《信号转导与靶向治疗》的临床研究为晚期实体瘤患者带来了新的希望。
TORCH-2研究：奥纳塞替联合特瑞普利单抗疗效解读
这项名为TORCH-2（NCT04337463）的多中心、开放标签1/2期临床试验，旨在评估新一代mTORC1/2抑制剂奥纳塞替（Onatasertib，又称ATG-008）联合PD-1抗体特瑞普利单抗（Toripalimab）在晚期实体瘤患者中的安全性与疗效。研究结果令人振奋，为该联合方案的临床应用提供了有力证据。
研究共纳入46例晚期实体瘤患者，关键疗效数据如下：
- 总体疗效：所有患者的总体客观缓解率（ORR）为26.1%，疾病控制率（DCR）高达73.9%，中位无进展生存期（PFS）为4.3个月。
- 宫颈癌亚组表现突出：在宫颈癌患者中，无论其PD-L1表达水平如何，该联合方案均显示出卓越的抗肿瘤活性。客观缓解率（ORR）达到52.4%，疾病控制率（DCR）为90.5%，中位无进展生存期（PFS）延长至5.8个月。
基于研究结果，该联合疗法的推荐2期剂量（RP2D）被确定为：奥纳塞替15mg每日一次，联合特瑞普利单抗240mg每三周一次。
作用机制：双重靶向与免疫激活的协同作用
PI3K-AKT-mTOR信号通路是调控细胞生长和增殖的关键通路，在多种癌症中异常活跃。奥纳塞替作为一种第二代ATP竞争性mTOR抑制剂，能够同时抑制mTORC1和mTORC2两个复合物，从而克服了第一代mTOR抑制剂（如依维莫司）仅抑制mTORC1所导致的AKT反馈激活和耐药问题，展现出更强的抗肿瘤潜力。
特瑞普利单抗则是一种PD-1单克隆抗体，通过阻断PD-1/PD-L1通路，重新激活T细胞对肿瘤的杀伤能力。奥纳塞替不仅能直接抑制肿瘤细胞生长，还能调节肿瘤微环境，与特瑞普利单抗的免疫激活作用形成协同，从而达到“1+1>2”的治疗效果。
联合方案的安全性与常见副作用
对于癌症患者而言，治疗的安全性与疗效同等重要。TORCH-2研究表明，奥纳塞替与特瑞普利单抗的联合应用安全性可控，未观察到剂量限制性毒性。最常见的3级或4级治疗相关不良事件主要为：
- 淋巴细胞减少症（23.9%）
- 皮疹（19.6%）
这些副作用在临床上均有成熟的管理方案，总体耐受性良好。
图1研究流程图（摘自Signal Transduction and Targeted Therapy）
总结
TORCH-2研究首次证实了mTORC1/2抑制剂奥纳塞替与PD-1抗体特瑞普利单抗联合治疗晚期实体瘤的安全性和有效性。这一联合方案展现出令人鼓舞的临床活性，尤其为晚期宫颈癌患者提供了一种不依赖PD-L1表达状态的、高效的治疗新选择。如果您想了解关于奥纳塞替（Onatasertib）的更多药物信息，或咨询其价格和海外代购渠道，欢迎通过MedFind获取帮助。
