食管鳞癌，作为食管癌中最常见的类型，长期以来一直是临床治疗的巨大挑战。然而，随着免疫治疗的迅速崛起，为无数食管鳞癌患者带来了新的希望。特别是在局部晚期和早期食管鳞癌的围手术期治疗中，免疫疗法与传统放化疗的联合应用，正展现出前所未有的治疗潜力。
食管鳞癌免疫治疗：晚期与局部晚期患者的突破性进展
在晚期食管鳞癌的治疗中，多项临床研究已明确证实，对于既往未接受过免疫检查点抑制剂治疗的患者，二线及后线免疫治疗能够显著延长其生存期。更令人鼓舞的是，在多项随机对照的Ⅲ期临床研究中，标准化疗基础上联合免疫治疗，已被证实可有效提高患者的客观缓解率，延长疾病缓解时间及总生存期。当前，食管鳞癌的免疫治疗研究主要聚焦于不可根治性手术切除的食管鳞癌患者，探索免疫治疗与同步放化疗的联合应用，以及在围手术期与放化疗的协同策略。
局部晚期食管鳞癌的转化治疗与围手术期新辅助治疗
我国学者在不可切除的局部晚期食管鳞癌患者中，积极探索了放化疗与免疫治疗的联合方案。尽管这些研究多为Ⅱ期临床研究，但其结果提供了宝贵启示：在根治性同步放化疗前给予2周期免疫检查点抑制剂诱导，随后进行根治性同步放化疗联合免疫治疗并维持，并未带来额外的有效率和生存期获益。然而，根治性同步放化疗后进行免疫治疗维持，或直接进行根治性同步放化免治疗，则能为患者带来生存获益。这两种策略孰优孰劣，仍需进一步的临床研究来明确。
在不可切除的局部晚期食管鳞癌患者的转化治疗方面，免疫治疗也扮演了重要角色。NEXUS-1研究巧妙地利用了放化疗与免疫治疗的协同机制：同步放化疗最大程度杀伤肿瘤细胞，诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡，释放抗原，激活T淋巴细胞；而免疫治疗则能增强这些活化的T淋巴细胞的杀伤作用。在该研究中，接受同步放化疗后疾病未进展的患者，接受2个周期替雷利珠单抗治疗后，经胸外科专家评估可行根治性手术切除者进行手术。术后未达到病理完全缓解的患者，则接受替雷利珠单抗辅助治疗1年。初步结果显示，30例患者中有21例成功接受手术切除，其中20例为R0切除，充分展现了该疗法的广阔前景。
对于可直接手术或可切除的患者，新辅助化免治疗也取得了显著进展。ESCORT-NEO/NCCES01是一项开放、随机对照Ⅲ期临床研究，旨在评估在标准新辅助化疗基础上联合免疫治疗能否提高病理完全缓解（pCR）率和延长无事件生存时间（EFS）。中期分析显示，联合免疫治疗可显著提高pCR率。另一项大样本研究HCHTOG1909也表明，联合免疫治疗在1年EFS方面显示出差异（p=0.05）。尽管这两项研究的新辅助治疗周期（2周期）少于标准（3-4周期），可能导致疗效被放大，且未能直接回答新辅助化免治疗是否优于标准新辅助同步放化疗，但其创新性和pCR率的显著提升，已使其研究结果发表于权威杂志，预示着新辅助化免治疗在食管鳞癌领域具有巨大的发展潜力。
精准治疗：生物标志物在食管鳞癌免疫治疗中的关键作用
目前，预测免疫治疗疗效最成熟的生物标志物是PD-L1的表达。然而，不同厂家抗体（如22C3抗体检测PD-L1 CPS，而替雷利珠单抗研究中采用PD-L1 TAP）可能导致检测结果差异，影响不同研究亚组间的合并分析。尽管如此，PD-L1表达检测仍是应用最广的标志物。
值得注意的是，Keynote-590和Checkmate-648研究的亚组分析显示，对于PD-L1 CPS＜10或＜1的患者，单一PD-1/PD-L1抗体联合化疗可能无法带来统计学意义上的生存获益。这提示我们，对于PD-L1低表达患者，在化疗基础上联合抗PD-1/CTLA-4双抗或抗PD-1/VEGF双抗，可能有助于提高临床疗效，实现更精准的治疗。
除了PD-L1，肿瘤突变负荷（TMB）也是一个重要的预测指标。然而，TMB的检测存在复杂性，包括检测方法（panel大小、生信算法）、样本处理和测序深度等因素均会影响其数值。因此，TMB在指导临床治疗方面仍需进一步完善，包括制定统一的检测标准和针对不同癌种优化TMB阈值。
在食管癌领域，除了PD-L1和TMB，还有其他值得深入探索的生物标志物。例如，Trop2在其他肿瘤中表现出良好效果，其在食管癌中的表达情况值得关注。食管腺癌中部分患者存在HER2表达，而食管鳞癌患者的HER2表达率虽低，但是否需要常规检测仍有待探讨。此外，EGFR表达、循环肿瘤DNA（ctDNA）以及肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）等在食管鳞癌中的研究也需进一步深入。由于中国是食管鳞癌高发国家，我们有责任在这些标志物的研究和应用方面付出更多努力，填补国际研究空白，为患者带来更优的治疗方案。
对于正在寻找前沿食管鳞癌免疫治疗方案或替雷利珠单抗等靶向药的患者及家属，了解这些最新的临床进展和生物标志物信息至关重要。通过专业的渠道获取权威的药物信息和购药指导，是确保治疗效果和用药安全的关键一步。
