人表皮生长因子受体2（HER2），又称ERBB2，是乳腺癌诊疗中至关重要的生物标志物。近年来，随着对HER2分子机制的深入理解和靶向治疗药物的不断创新，特别是针对HER2低表达和超低表达亚型的新突破，为广大乳腺癌患者带来了前所未有的治疗机遇。本文将全面解析HER2的分子生物学特性、最新的检测标准、不同亚型的临床意义，并重点介绍以德曲妥珠单抗（Enhertu）为代表的创新疗法，旨在帮助患者及其家属更好地理解病情，把握治疗方向。
一、HER2分子生物学基础：基因、蛋白结构与信号通路
HER2（全称Human Epidermal Growth Factor Receptor 2）基因位于染色体17q12，编码一种跨膜酪氨酸激酶受体。它在细胞生长、增殖和分化中扮演关键角色。HER2蛋白能够与EGFR、ERBB3、ERBB4等其他受体形成同源或异源二聚体，进而激活下游重要的信号通路，如：
- PI3K-AKT通路：主要调控细胞的存活与代谢。
- RAS-MAPK通路：主要促进细胞的增殖与迁移。
在乳腺癌中，HER2基因的扩增或蛋白的过表达会导致这些通路异常激活，从而促进肿瘤细胞的快速生长和扩散，因此HER2成为了重要的治疗靶点。
二、HER2靶向治疗药物：创新疗法一览
针对HER2靶点，目前已有多类创新药物获批并应用于临床，为HER2阳性乳腺癌患者提供了有效的治疗选择：
| 药物类型 | 代表药物 |
| 单克隆抗体 | 曲妥珠单抗（Trastuzumab）、帕妥珠单抗（Pertuzumab） |
| 抗体偶联药物（ADC） | 德曲妥珠单抗（Trastuzumab deruxtecan, T-DXd），商品名Enhertu |
| 酪氨酸激酶抑制剂（TKI） | 来那替尼（Neratinib）、图卡替尼（Tucatinib） |
| 免疫疗法 | HER2特异性CAR-T细胞（仍在研究中） |
三、乳腺癌HER2亚型与临床意义
乳腺癌根据其分子特征可分为多种亚型，其中HER2状态是决定治疗策略的关键因素：
| 亚型 | 占比 | HER2状态 | 特征 |
| Luminal A型 | 40-60% | 阴性 | 低级别，对内分泌治疗敏感 |
| Luminal B型 | 20-30% | +/- | 复发风险较高 |
| HER2过表达型 | 10-20% | 阳性 | 侵袭性强，但对抗HER2靶向治疗反应良好 |
| 基底样型 | 15-20% | 阴性 | 通常为三阴性乳腺癌，高级别 |
值得注意的是，HER2的表达在不同组织学亚型的乳腺癌中也存在异质性：
- 浸润性导管癌（NST型）：髓样特征通常为三阴性；多形性癌约19% HER2阳性；皮脂腺分化型约33.3% HER2阳性。
- 浸润性小叶癌（ILC）：经典ILC罕见HER2阳性（0-2%）；多形性ILC可表达HER2。
- 特殊亚型：顶浆分泌癌的HER2阳性率可高达25-100%；神经内分泌肿瘤通常为阴性；涎腺型肿瘤（如腺样囊性癌）多为三阴性。
四、HER2检测标准与指南更新（ASCO-CAP 2023）
准确的HER2检测是制定治疗方案的前提。根据美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国病理学家学会（CAP）2023年更新的指南，HER2检测的核心建议如下：
- 检测指征：所有新发乳腺癌患者及转移病灶均需进行HER2检测。
- IHC（免疫组化）判读标准：
| 评分 | 染色模式 | 处理方案 |
| 0 | 无染色 | 阴性 |
| 1+ | 微弱/隐约可见膜染色 | 阴性（属于HER2低表达范畴） |
| 2+ | 弱-中度不完整膜染色 | 不确定，需进行ISH（荧光原位杂交）验证 |
| 3+ | 强而完整膜染色 | 阳性 |
- FISH（荧光原位杂交）判读流程：
阳性：HER2/CEP17比值 ≥2.0 且 HER2拷贝数/细胞 ≥4.0。
需IHC复核的临界病例：
- 第2组（比值≥2.0，拷贝数<4.0）
- 第3组（拷贝数≥6.0，比值<2.0）
Case 1
Case 2
Case 3
Case 4
Case 5
五、HER2低表达与超低表达：治疗新纪元
过去，HER2阴性乳腺癌患者无法从HER2靶向治疗中获益。然而，随着对HER2低表达和超低表达概念的提出，这一局面正在被改写。
- HER2低表达：指IHC评分为1+，或IHC评分为2+但ISH检测为阴性的乳腺癌。
- HER2超低表达：指IHC评分为0，但仍有≤10%肿瘤细胞呈现微弱膜染色的情况。
德曲妥珠单抗（Enhertu）的突破性应用
2025年，美国FDA批准了Fam-德曲妥珠单抗-nxki（Enhertu）用于治疗不可切除或转移性HR阳性、HER2低表达或超低表达乳腺癌，这标志着乳腺癌治疗进入了一个新时代。该药物的伴随诊断通常采用Ventana PATHWAY anti-HER2 (4B5)检测。
DESTINY-Breast04研究成果
DESTINY-Breast04研究是一项关键的临床试验，证实了德曲妥珠单抗（T-DXd）在HER2低表达转移性乳腺癌治疗中的显著优势：
- 与传统化疗相比，T-DXd显著延长了患者的无进展生存期（9.9个月 vs 5.1个月，HR=0.50; p<0.001）。
- 同时，T-DXd也显著延长了患者的总生存期（23.4个月 vs 16.8个月，HR=0.64; p=0.001）。
这些数据为HER2低表达乳腺癌患者带来了新的治疗希望，也促使临床实践对HER2检测和分型有了更细致的要求。
六、HER2检测的关键因素：冷缺血时间的影响
为了确保HER2检测结果的准确性，样本处理过程中的“冷缺血时间”（CIT）至关重要。CIT是指肿瘤组织从切除离体到被固定液浸泡之间的时间。
- CIT >1小时可能导致组织降解，从而影响HER2检测结果：
- HER2 IHC染色强度可能改变，增加假阴性风险。
- FISH检测的HER2/CEP17比值可能降低。
最佳实践建议：肿瘤组织离体后应在≤60分钟内使用10%中性福尔马林进行固定，以最大限度地保证HER2检测的准确度。
| CIT时长 | HER2 IHC变化 | HER2 FISH比值变化 |
| ≤1小时 | 轻微 | 变异度<10% |
| >4小时 | 假阴性风险显著增加 | 比值降低0.29–0.98 |
七、HER2低表达治疗的潜在争议与未来展望
尽管德曲妥珠单抗在HER2低表达转移性乳腺癌中表现出色，但关于HER2低表达的治疗获益仍存在一些争议，例如NSABP B-47试验显示，在早期HER2低表达乳腺癌中，曲妥珠单抗并未显著改善生存期。此外，HER2超低表达的生物学意义也仍在进一步研究中，目前的研究显示其与HER2零表达/低表达在临床病理特征上存在差异，但在无病生存期方面尚未显示显著差异。
这些争议提示我们，在享受新药带来希望的同时，也需持续关注临床研究进展，不断优化治疗策略。
八、核心结论与患者提示
德曲妥珠单抗（Enhertu）的问世，无疑为HR阳性且HER2低表达或超低表达的转移性乳腺癌患者开辟了新的治疗途径，极大地拓展了现有治疗格局。对于患者而言，准确的HER2检测是获得精准治疗的关键。建议在诊断时，特别是对于顶浆分泌癌和多形性癌等特殊亚型乳腺癌，应优先进行HER2检测。对于FISH检测结果接近临界值的病例，务必使用相同组织样本进行IHC复核，以确保诊断的准确性。同时，请务必关注样本的冷缺血时间，确保其控制在60分钟以内，以最大限度提升HER2检测的准确度。
重要提示：即使IHC评分为0，如果病理报告中提及存在轻微膜染色，也应高度警惕HER2超低表达的可能性。这类患者同样可能符合使用Enhertu治疗的标准，建议与您的主治医生充分沟通，探讨最适合您的治疗方案。获取海外靶向药，了解更多治疗方案，请咨询专业代购服务。
