对于HER2阳性转移性乳腺癌患者而言，寻找更有效、更持久的治疗方案一直是医学界和患者共同的期盼。近年来，靶向治疗的飞速发展为这一领域带来了新的曙光。一项备受瞩目的III期临床研究——DESTINY-Breast09试验，近期公布了其突破性中期结果，预示着HER2阳性乳腺癌一线治疗可能迎来新的标准。
核心研究发现：无进展生存期显著延长
这项由Dana-Farber癌症研究所乳腺肿瘤科主任Sara M. Tolaney博士及其团队在2025年ASCO年会上公布的研究显示，抗体偶联药物德曲妥珠单抗（英文通用名：fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，商品名：恩赫图，Enhertu）联合单克隆抗体帕妥珠单抗（英文通用名：pertuzumab，商品名：帕捷特，Perjeta）作为HER2阳性转移性乳腺癌的一线治疗，与传统标准疗法曲妥珠单抗（Herceptin）+帕妥珠单抗+紫杉醇类化疗（THP方案）相比，显著延长了患者的无进展生存期（PFS）。
Sara M. Tolaney, MD, MPH, FASCO
具体数据显示，德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗组的中位无进展生存期高达40.7个月，而THP方案组仅为26.9个月（风险比[HR]=0.56；P < .00001）。这意味着新方案将疾病控制时间几乎翻倍，为患者带来了超过一年的额外无进展生存期。此外，新方案的客观缓解率更高，完全缓解率几乎翻倍，且缓解持续时间也显著延长。尽管总生存期数据尚未成熟，但已呈现出积极的趋势。
临床意义与突破
Tolaney博士指出，这些数据强烈提示德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗有望成为HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗的新标准。她强调，尽管这是中期分析结果，但其疗效的显著优势足以支持临床实践的改变。此前，德曲妥珠单抗已凭借DESTINY-Breast03研究的卓越表现，被批准作为HER2阳性乳腺癌的二线标准治疗。此次DESTINY-Breast09研究的成功，进一步推动了德曲妥珠单抗在一线治疗中的应用，满足了临床上对更优一线方案的迫切需求。
关于DESTINY-Breast09研究
DESTINY-Breast09研究旨在评估德曲妥珠单抗在一线转移性HER2阳性乳腺癌患者中的疗效。该研究共纳入1157名未经化疗或HER2靶向药物治疗的局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者。患者被随机分为三组：德曲妥珠单抗+安慰剂组、德曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组，以及标准THP方案组（紫杉醇或多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）。本次中期分析主要对比了德曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组与THP方案组的数据。
德曲妥珠单抗是一种HER2靶向抗体偶联药物（ADC），其强效的拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（exatecan衍生物）具有短的全身半衰期。一旦释放，这种膜渗透性有效载荷会导致DNA损伤和细胞死亡，从而破坏靶向肿瘤细胞和肿瘤微环境中的邻近细胞。帕妥珠单抗则是一种单克隆抗体，靶向HER2蛋白的细胞外二聚化结构域，并阻断HER2与其他HER家族成员（包括EGFR、HER3和HER4）的配体依赖性异二聚化，从而抑制通过MAP激酶和PI3K通路启动的细胞内信号传导。
详细数据一览
在中位随访29个月时，德曲妥珠单抗/帕妥珠单抗组与THP组的关键发现如下：
- 中位无进展生存期：40.7个月 vs 26.9个月（HR = 0.56; P < .00001），在各亚组中均显示出一致的获益。
- 2年无进展生存率：70.1% vs 52.1%。
- 客观缓解率：85.1% vs 78.6%；完全缓解率：15.1% vs 8.5%。
- 中位缓解持续时间：39.2个月 vs 26.4个月。
- 从随机化到二线治疗疾病进展的中位时间：德曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组尚未达到，THP组为36.5个月（HR = 0.60; P = .00038）。
安全性分析
在安全性方面，德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗组与THP方案组的3/4级不良事件和严重不良事件发生率相似（分别为27.0% vs 25.1%）。然而，德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗组的剂量中断（68.8% vs 49.0%）和剂量减少（45.9% vs 19.9%）更为常见，这可能与该组患者更长的治疗暴露时间（中位22个月 vs 17个月）有关。最常见的任何级别治疗相关不良事件包括腹泻（55.9%）、中性粒细胞减少症（48.8%）和贫血（35.5%）。值得注意的是，德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗组的间质性肺病（ILD）发生率为12%，高于THP组的1%，其中两例为5级事件。左心室功能障碍的发生率在新方案组中略高（11% vs 7%）。
专家观点与未来展望
受邀讨论DESTINY-Breast09研究的Claudine Isaacs博士表示，德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗确实代表了HER2阳性乳腺癌一线治疗的“可能新标准”。她强调了该方案在延长无进展生存期方面的显著临床意义，并指出，鉴于随访时间尚短且仍有大量患者在新方案组中持续治疗，其最终的中位无进展生存期可能还会进一步改善。
Claudine Isaacs, MD, FRCPC, FASCO
Isaacs博士也提出了未来需要解决的问题，例如最佳的治疗顺序和持续时间，以及如何识别最能从一线德曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗中获益的患者群体，例如伴有脑转移、严重内脏疾病或早期疾病进展的患者。这些问题的解答将有助于进一步优化HER2阳性乳腺癌的个体化治疗策略。
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